Comprendre le rôle de l'hypoxie dans la fibrose cutanée // Controlling hypoxia-induced fibrogenesis in skin-derived fibroblasts

La réparation tissulaire et la formation de nouveaux tissus, nécessitent une étape essentielle de fibrogenèse. La fibrogenèse est un processus naturel de remodelage de la matrice extracellulaire (MEC), qui se caractérise par la synthèse et la dégradation de protéines fibrillaires extracellulaires, principalement des collagènes. Des agressions tissulaires prolongées entraînent une dérégulation de ce processus physiologique et une accumulation anormale de protéines de la MEC, un phénomène appelé fibrose. La fibrose est une caractéristique pathologique fréquente des maladies chroniques et touche des millions de personnes dans le monde, représentant un défi clinique majeur pour lequel les options thérapeutiques sont limitées. Afin d'atténuer les symptômes de la fibrose et de favoriser le développement de nouvelles thérapies antifibrotiques, une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires de la fibrose est nécessaire. Les fibroblastes sont les principales cellules impliquées dans la production de la MEC. Si les rôles clés de l'inflammation et de la signalisation dépendante du facteur de croissance transformant (TGF-β) ont été largement étudiés dans le contexte de la fibrose, l'impact de la diminution locale de la concentration en oxygène (hypoxie), une caractéristique fréquente de la fibrose, est moins bien compris. Les facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) sont les principaux régulateurs de la réponse adaptative cellulaire à l'environnement hypoxique.

Ce projet vise à étudier le rôle des HIF dans les fibroblastes cutanés, ainsi que leur implication dans la synthèse, la maturation et le dépôt du collagène. La sclérose systémique sera utilisée comme modèle de maladie, car elle est caractérisée par une hypoxie et une fibrose cutanée et pulmonaire. Le projet vise à élucider les multiples mécanismes par lesquels l'hypoxie contribue au dépôt de collagène dans des contextes fibrotiques physiologiques et pathologiques. Un des objectifs du projet de recherche sera de comprendre le rôle de l'hypoxie sur la maturation protéolytique du collagène par la protéine morphogénétique osseuse 1 (BMP-1). Les résultats permettront d'améliorer significativement notre compréhension de l'équilibre entre fibrogenèse saine et fibrose pathologique et pourraient ouvrir des perspectives translationnelles directes pour les patients atteints de maladies fibrotiques.

Ce projet combinera recherche fondamentale, utilisant des techniques de biochimie et de biologie cellulaire, avec une recherche translationnelle impliquant des modèles murins précliniques et des échantillons cliniques. L'équipe d'encadrement est experte en signalisation de l'hypoxie et en assemblage du collagène et travaillera en étroite collaboration avec une équipe basée à Paris, spécialiste de la compréhension moléculaire de la sclérose systémique et de sa prise en charge clinique.

Pré-requis : une solide connaissance en biologie moléculaire et cellulaire (niveau master)
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Fibrogenesis is an essential and natural process of extracellular matrix (ECM) remodelling at the core of tissue formation and repair. It is characterised by the synthesis and degradation of extracellular fibrous proteins, primarily collagens. Prolonged tissue damage leads to a deregulation of this physiological process and an abnormal accumulation of ECM proteins, a phenomenon known as fibrosis. Fibrosis is a common pathological feature of chronic diseases and affects millions of people worldwide, representing a major clinical challenge with limited therapeutic options. To alleviate the burden of fibrosis and foster the development of new antifibrotic therapies, a comprehensive understanding of the fibrotic molecular mechanisms is needed. Fibroblasts are the main cells involved in the ECM production. Whilst the key roles of inflammation and Transforming Growth Factor (TGF-β)-dependent signalling have been extensively studied in the context of fibrosis, the impact of the local decrease in oxygen concentration (hypoxia), a common feature of fibrosis, is less well understood. Hypoxia-inducible factors (HIFs) are the master regulators of the cellular adaptive response to the hypoxic environment.

The project aims to investigate the role of HIFs in skin fibroblasts, on the collagen synthesis, maturation and deposition processes. Systemic sclerosis will be used as a disease model, as it is characterised by hypoxia and cutaneous and pulmonary fibrosis. The project aims to elucidate the multiple mechanisms by which hypoxia contributes to collagen deposition in physiological and pathological fibrotic contexts. One of the focus will be to understand the role of hypoxia in the proteolytic maturation of collagen via bone morphogenetic protein 1 (BMP-1). The results will significantly improve our understanding of the balance between healthy fibrogenesis and pathological fibrosis and may open direct translational perspectives for patients with fibrotic diseases.

This project will combine basic research, using biochemical and cell biology techniques, with translational research involving preclinical mouse models and clinical samples. The supervisory team is expert in hypoxia signalling and collagen assembly and will work closely with a team based in Paris, specialists in the molecular understanding of systemic sclerosis and its clinical care.

Prerequisites: a solid knowledge of molecular and cellular biology (Master's level)
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Début de la thèse : 01/10/2026

Autre financement public

ANR Financement d'Agences de financement de la recherche

Université Claude Bernard Lyon 1

205 EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé

Expérience en culture cellulaire et connaissances solides en biologie moléculaire et cellulaire
Experience in cell culture and strong knowledge in molecular and cellular biology