Lever les barrières pour résoudre l'inflammation cardiovasculaire avec lipides bioactifs // Breaking Barriers to Resolve Cardiovascular Inflammation with Bioactive Lipids

L'inflammation chronique est aujourd'hui reconnue comme un facteur majeur des maladies cardiovasculaires, notamment l'athérosclérose et l'insuffisance cardiaque, et constitue un risque résiduel important malgré les traitements actuels. Bien que les approches anti-inflammatoires aient démontré des bénéfices cliniques, leur développement est limité par des effets indésirables, en particulier une susceptibilité accrue aux infections liée à l'immunosuppression. Ces limites soulignent la nécessité de stratégies alternatives visant non pas à inhiber l'immunité, mais à favoriser la résolution naturelle de l'inflammation.
La résolution de l'inflammation est un processus biologique actif et finement régulé, orchestré par des médiateurs spécialisés pro-résolutifs (SPM), une classe de lipides bioactifs dérivés des acides gras polyinsaturés. Ces médiateurs, incluant les résolvines, les lipoxines et les marésines, permettent de stopper l'inflammation, de promouvoir la réparation tissulaire et de restaurer l'homéostasie tout en préservant les mécanismes de défense de l'hôte. Malgré un fort potentiel thérapeutique démontré en préclinique, leur translation clinique reste limitée. Un verrou majeur réside dans l'absence de stratégies efficaces assurant leur stabilité, leur biodisponibilité et leur délivrance in vivo.
Ce projet vise à lever ces verrous en développant des approches innovantes pour la formulation et la délivrance de lipides bioactifs, en particulier leur transport à travers les barrières biologiques. Le tractus gastro-intestinal et les interfaces muqueuses représentent en effet des obstacles majeurs à l'administration de ces molécules, en raison de leur dégradation enzymatique, d'une absorption limitée et de leur instabilité physicochimique. L'amélioration de leur biodisponibilité nécessite donc la conception de formulations adaptées capables de les protéger et de favoriser leur passage.
Dans cette optique, le projet explorera des systèmes de délivrance lipidique avancés, tels que des formulations liposomales, afin d'optimiser la stabilité et le transport de ces médiateurs. Ces systèmes seront caractérisés sur le plan physicochimique et évalués pour leur capacité à franchir des barrières biologiques pertinentes à l'aide de modèles in vitro établis. Une attention particulière sera portée aux mécanismes de perméabilité et à l'influence des paramètres de formulation.
Un point clé du projet consiste à déterminer si les lipides bioactifs conservent leur activité biologique après formulation et franchissement des barrières. Cette question sera abordée à l'aide de modèles cellulaires pertinents pour l'inflammation cardiovasculaire, en évaluant des mécanismes clés de la résolution tels que la modulation des réponses inflammatoires, la production d'espèces réactives de l'oxygène, ainsi que les capacités de phagocytose et d'efférocytose. Ces analyses permettront de relier biodisponibilité et efficacité biologique.
En combinant des expertises en physiopathologie cardiovasculaire, biologie de l'inflammation et formulation pharmaceutique, ce projet multidisciplinaire vise à combler le fossé entre découvertes fondamentales et applications thérapeutiques. Il permettra d'améliorer la compréhension des déterminants de la biodisponibilité des lipides bioactifs et pourrait, à terme, contribuer au développement de stratégies thérapeutiques innovantes et plus sûres pour le traitement des maladies caractérisées par une inflammation chronique.
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Chronic inflammation is increasingly recognized as a major driver of cardiovascular diseases, including atherosclerosis and heart failure, and remains a significant residual risk factor despite current therapies. Although anti-inflammatory interventions have demonstrated clinical benefits, their development has been hampered by adverse effects, notably increased susceptibility to infections due to immunosuppression. These limitations highlight the need for alternative strategies that do not suppress immune competence but instead promote the natural resolution of inflammation.
Resolution of inflammation is an active, highly regulated biological process orchestrated by specialized pro-resolving mediators (SPMs), a class of bioactive lipid molecules derived from polyunsaturated fatty acids. These mediators, including resolvins, lipoxins and maresins, act to terminate inflammation, promote tissue repair, and restore homeostasis while preserving host defence mechanisms. Despite strong preclinical evidence supporting their therapeutic potential, their clinical translation remains limited. A major bottleneck is the lack of effective strategies to ensure their stability, bioavailability, and delivery in vivo.
This project aims to address these challenges by developing innovative approaches for the formulation and delivery of bioactive lipid mediators, with a particular focus on their transport across biological barriers. Indeed, the gastrointestinal tract and mucosal interfaces represent major obstacles to the successful administration of lipid mediators, due to enzymatic degradation, limited absorption, and physicochemical instability. Improving the bioavailability of these molecules therefore requires the design of suitable drug formulation strategies capable of protecting them and facilitating their transport.
To this end, the project will explore advanced lipid-based delivery systems, such as liposomal formulations, to enhance the stability and transport of bioactive mediators. These systems will be characterized physicochemically and evaluated for their ability to cross relevant biological barriers using established in vitro models. Particular attention will be paid to the mechanisms governing barrier permeability and the impact of formulation parameters on transport efficiency.
A critical aspect of the project is to determine whether bioactive lipid mediators retain their biological activity following formulation and barrier passage. This will be assessed in well-established cellular models relevant to cardiovascular inflammation. Functional assays will evaluate key mechanisms involved in inflammation resolution, including modulation of inflammatory responses, reactive oxygen species production, and phagocytic and efferocytic clearance of cellular and molecular targets. These analyses will provide essential insights into the relationship between delivery, bioavailability, and biological efficacy.
By integrating expertise in cardiovascular pathophysiology, inflammation biology, and drug formulation, this multidisciplinary project aims to bridge a critical gap between fundamental discoveries in inflammation resolution and their therapeutic application. It addresses a key unmet need in the field by focusing not only on the biological activity of bioactive lipids but also on the practical challenges associated with their delivery.
In the short to medium term, the project is expected to advance the understanding of the determinants of bioactive lipid bioavailability and barrier transport. In the longer term, it may contribute to the development of innovative therapeutic strategies targeting inflammation resolution, with potential applications in cardiovascular diseases and beyond. More broadly, the outcomes could support the emergence of safer and more physiological approaches to controlling chronic inflammation, with significant societal and biomedical implications.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Enseignement supérieur

Université de Lorraine

266 BioSE - Biologie Santé Environnement

Compétences scientifiques: - Biochimie des lipides bioactifs - Biologie cellulaire et moléculaire - Pharmacologie et pharmacocinétique - Expérience en physiopathologie cardiovasculaire - Connaissances en immunologie et biologie de l'inflammation Profil recherché: L'étudiant devra être titulaire d'un diplôme de Master en Sciences médicales/pharmaceutiques, Physiologie, Sciences de la vie ou dans un domaine connexe.
Scientific skills: Biochemistry of bioactive lipids Cellular and molecular biology Pharmacology and pharmacokinetics Experience in cardiovascular pathophysiology Knowledge in immunology and inflammation biology Candidate profile: The candidate must hold a Master's degree in medical or pharmaceutical sciences, physiology, life sciences, or a related field.