Modulation de la voie nitrergique entérique par la O-GlcNAcylation et rôle des « médiateurs bactériens » du microbiote intestinal

L’étudiant sera affilié à deux laboratoire L’Unité en Sciences Biologiques et Biotechnologies (US2B) et Laboratoire "The Enteric Nervous System in gut and brain disorders" (TENS) et évoluera sur les deux sites.

L'étudiant sera co-encadré par le Dr. F. Pennarubia (US2B) and le Dr. M. Caillaud (TENS).

Description du sujet

Le système nerveux entérique (SNE) est un acteur central dans la physiologie digestives dont l’action régule les fonctions digestives telles que la perméabilité et la motricité intestinale. L’activité du SNE est principalement contrôlée par deux neuromédiateurs, l’acétylcholine et le monoxyde d’azote (NO), qui, in fine, induisent respectivement une contraction et une relaxation musculaire, contribuant à la régulation de la motricité intestinale. Le fonctionnement de la voie nitrergique est dépendant de la régulation de ses protéines clefs, notamment la nNOS et la PSD95. Ces deux protéines sont la cible de modifications post-traductionnelles (MPT) comme la phosphorylation connue pour moduler leur activité.

Cependant, des recherches récentes suggèrent qu’une autre MPT semble impliquée dans la production de NO, la O-GlcNAcylation. La O-GlcNAcylation est une glycosylation qui consiste en l’ajout d’un N-acetylglucosamine (GlcNAc) O-lié sur un résidus sérine, thréonine ou tyrosine. C’est une MPT dynamique sous le contrôle de la O-GlcNAc transferase (OGT) et de la O-GlcNAcase (OGA) qui catalyse respectivement l’addition et la suppression des O-GlcNAcs. La O-GlcNAcylation va moduler de nombreux processus cellulaire (transcription, épigénétique, signalisation cellulaire, etc…) en influant sur la localisation, la stabilité et l’interaction des protéines.

Des altérations de la voie du NO ont été mises en évidence dans les troubles gastro-intestinaux (GI) associé à des altérations de la composition du microbiote intestinal (dysbiose).  Des données obtenue au sein du laboratoire TENS, montrent que l’application de « médiateurs » du microbiote intestinal de patients avec troubles GI sur les cultures de neurones entériques augmentent la production de NO. De plus, la collaboration entre les laboratoires TENS et US2B suggèrent que ce changement de production de NO serait dépendant d’une altération de la O-GlcNAcylation.

L’objectif de ce stage est de comprendre l’implication de la O-GlcNAcylation dans la dérégulation de la production de NO par le microbiote intestinal dysbiotique.

Objectif 1 : Étudier le rôle de la O-GlcNAcylation sur les protéines clefs de la voie nitrergique et ses conséquences dans la production de NO

Objectif 2 : Étudier l’effet des « médiateurs » du microbiote intestinal sur le profil de O-GlcNAcylation des neurones entériques

• Étudiant en master 2

• Compétences et connaissances en biochimie, biologie moléculaire et biologie cellulaire

• Des connaissances en glycobiologie et/ou neurobiologie seraient un atout

• Expérience en laboratoire (stage de master 1 ou autres)