Développement de nouveaux liens non naturels internucléosidiques par des réactions métallo-catalysées

Le stage se déroulera au laboratoire BioCIS à CY Cergy Paris Université.

L’importance des oligonucléotides (ON) a poussé les chimistes à développer des synthèses efficaces de ces molécules. Actuellement, l’accès aux ON naturels est devenu un procédé automatisé compétitif. Néanmoins, le lien naturel est rapidement hydrolysé en milieu physiologique. Des ON non naturels ont donc été explorés pour atteindre plus de stabilité ou encore de spécificité et également moins de toxicité. La liaison phosphodiester étant la cible des nucléases, sa modification constitue une approche permettant d'améliorer les propriétés des ON. Parmi ces analogues, il a été prouvé que le remplacement du lien C-O naturel en 3’ du nucléotide par un lien C-C, en particulier méthylène (CH2) ou difluorométhylène (CF2), mène à des bons mimes en termes de propriétés électroniques et géométriques, qui sont stables aux phosphatases. Néanmoins, l’élaboration d’un lien C-C dans cette position reste compliquée et implique plusieurs étapes de synthèse, ce qui limite leur application. Ce projet vise à surmonter les difficultés inhérentes à la synthèse de liens non naturels en développant des approches innovantes, utilisant une réaction métallo-catalysée, afin d’introduire des liaisons C-C non naturelles en position 3’ de nucléosides. Le but est donc de proposer une alternative compétitive en utilisant des composés de départ facilement accessibles et de tirer parti de la réactivité de nucléosides insaturés activés. La réaction envisagée impliquera une réaction entre un nucléoside insaturé possédant une fonctionnalité réactive en 3’, et un partenaire CH2/CF2-[P] adéquat.

L’étudiant(e) doit posséder des connaissances solides en chimie organique