Modulation de la sortie nucléaire du HSV-1 et impact sur la maladie d’Alzheimer

L'équipe compte recruter des étudiants aux études supérieures ou un(e) postdoctorant(e) (postes ouverts dès maintenant) ainsi qu’un stagiaire (été 2027). Les personnes candidates sont invitées à préciser leur préférence pour l’un ou l’autre de ces sous-projets dans leur lettre d’introduction et d’inclure leur CV et relevé de notes.

Sous-projet 1 (postdoc) Pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels les particules virales périnucléaires sont générées et par quelle voie ces virus fusionnent avec la membrane nucléaire externe, la personne concernée devra mettre au point un protocole menant à leur purification et leur caractérisation subséquente par spectrométrie de masse. Cette personne évaluera ensuite l’importance et le rôle des molécules identifiées dans ces virions périnucléaires.

Sous-projet 2 (études supérieures) Le passage du HSV-1 au travers de l’enveloppe nucléaire est modulé par phosphorylation. Ceci implique la kinase virale pUS3 ainsi que la molécule accessoire pUL21, qui recrute une phosphatase cellulaire. La protéine cellulaire DDX3X est également impliquée dans ce processus et également modulée par phosphorylation. Le projet est de déterminer les sites de phosphorylation de DDX3X modulés par pUS3 et pUL21 (via la phosphatase cellulaire) et de générer des mutations ponctuelles pour définir leur impact sur la localisation et fonction de DDX3X.

Sous-projet 3 (stagiaires d’été) Nos études sur la maturation du virus HSV-1 ont mené à l’identification de partenaires cellulaires pouvant moduler la maladie d’Alzheimer, notamment en régulant la production de peptides amyloïdes. Toutefois, le précurseur de la protéine amyloïde existe en plusieurs isoformes, ce qui complexifie l’analyse de nos données. Pour identifier le(s)quel(s) sont exprimé(s) dans divers types cellulaires d’intérêts, le projet consistera à purifier les ARNm pour séquençage par nanopore (fait à la plateforme du centre). La personne recrutée effectuera ensuite l’analyse de ces données de séquençage.

Intérêts de recherche

a) Transport intracellulaire des capsides du virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) Les virus de l'herpès sont des agents pathogènes largement répandus qui sont associés à plusieurs affections bénignes (par exemple, boutons de fièvre, mononucléose, varicelle, etc.), mais également à des maladies sexuellement transmissibles, au zona, à des affections congénitales potentiellement graves et même à la cécité d'origine virale. Une fois infectés, ces virus restent dormants dans notre organisme et peuvent périodiquement se réactiver. Un objectif majeur du laboratoire est de caractériser les interactions moléculaires du virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) avec ses cellules hôtes. Ce virus, comme tous les membres de la famille de l’herpès, réplique son génome et l’incorpore dans les capsides virales nouvellement assemblées dans le noyau. Ces particules s'échappent alors du noyau par un chemin inhabituel, car trop volumineuses pour traverser les pores nucléaires. Cela implique le bourgeonnement des capsides à travers la membrane nucléaire interne, produisant des particules virales périnucléaires enveloppées à courte durée de vie. Ces particules fusionnent ensuite avec la membrane nucléaire externe pour libérer des capsides nues dans le cytoplasme. Ces particules virales acquièrent ensuite leur enveloppe finale d’un compartiment intracellulaire, à partir de laquelle elles atteignent finalement la surface cellulaire. Bien que ce cycle de vie de réplication soit généralement accepté, la machinerie moléculaire à l’origine de ces processus est mal comprise. Pour étudier ce mode de transport inhabituel, notre laboratoire utilise une combinaison d'outils classiques de biologie cellulaire, de biochimie, de virologie et d’imagerie ainsi que des technologies innovantes telles que la spectrométrie de masse, la virométrie en flux et des essais in vitro pour reproduire la sortie virale du HSV-1. Cela nous a permis de définir la composition protéique totale des particules virales matures et nucléaires, de révéler l'incorporation de nombreuses protéines cellulaires dans ces particules et de caractériser jusqu'à présent les fonctions de certaines d'entre elles.

b) Maladie d'Alzheimer Nous avons récemment découvert des liens entre le HSV-1 et la maladie d'Alzheimer. Nous étudions actuellement si le virus altère la formation de plaques amyloïdes et pourrait contribuer à la maladie.

• Une expertise en culture cellulaire et en virologie est attendue des candidats aux études postdoctorales.