Génération de microtissus cardiaques organotypiques 3D dérivés d'iPSC humains pour la modélisation de la physiologie cardiaque et des maladies cardiaques // Generation of human iPSC-derived 3D organotypic cardiac microtissues for the modeling of cardiac p

Des technologies récentes permettent de modéliser les maladies cardiovasculaires humaines in vitro. Cependant, en raison de la complexité du cœur humain, qui comprend l'hétérogénéité cellulaire et la complexité physiologique, ces approches restent limitées. De plus, les modèles animaux ne reflètent pas toujours fidèlement les caractéristiques uniques de la biologie et de la maladie humaines et soulèvent également des problèmes éthiques. La technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) a révolutionné le domaine de la cardiologie avec l'utilisation de cardiomyocytes pour la modélisation personnalisée des maladies et les tests de médicaments. Cependant, les cultures en 2D ne reflètent pas la complexité du cœur en 3D, où la géométrie, la présence de différents types de cellules et leur interaction avec la matrice extracellulaire (ECM) jouent un rôle crucial.
D'importantes tentatives ont été faites au cours de la dernière décennie pour remédier au manque de modèles pertinents de 'heart-on-a-chip' ou d'organoïdes cardiaques, en particulier en utilisant des techniques d'ingénierie tissulaire, qui impliquent un degré plus élevé de complexité, d'organisation et de dynamique. Ces modèles produisent des tissus fonctionnels, mais ne sont pas assez performants en termes de physiologie, de pertinence structurelle, de maturité cellulaire et de complexité de l'ECM.
L'objectif du projet de doctorat est de développer un modèle physiologiquement pertinent de microtissus cardiaques 3D organotypiques dérivés d'iPSCs humains (également appelé approche organ-on-a-chip), de le valider et de le tester dans des conditions pathologiques.
Le candidat 1/ établira un modèle physiologiquement pertinent in vitro de composition multicellulaire 3D avec des types de cellules spécifiques au cœur ; 2/ assurera son auto-organisation et sa ressemblance histologique avec un cœur ; 3/ testera la récapitulation de plusieurs fonctions cardiaques ; et 4/ testera ce modèle dans des conditions pathologiques imitant l'infarctus du myocarde (ischémie) ou d'autres défis mécaniques ou métaboliques imitant l'état d'insuffisance cardiaque.
Ce projet stimulant nécessitera un candidat très motivé souhaitant adopter une approche multidisciplinaire à l'interface entre la biologie cellulaire (imagerie FRET, microscopie confocale STED), la physiologie cellulaire (respiration mitochondriale, mesure des ROS), la biologie moléculaire/omique et la biophysique (mesure de la force, propriétés de rigidité de la biomatrice).
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Recent technologies model human cardiovascular disease in vitro. However, due the complexity of the human heart, which includes cellular heterogeneity, physiological complexity, these approaches remain limited. In addition, animal model not always faithfully reflect the unique features of human biology, disease and also rise ethical concerns. Induced pluripotent stem cell (iPSC) technology has revolutionized the cardiology field with the use of cardiomyocytes for personalized disease modeling and drug testing. However, 2D cultures do not reflect 3D complexity of the heart, where the geometry, the presence of different cell types and their interaction with the extracellular matrix (ECM) play a crucial role.
Significant attempts have been made over the past decade to address the lack of relevant heart-on-a-chip or heart organoid models, particularly using tissue engineering techniques, which entail a higher degree of complexity, organization and dynamics. However, these models yield functional tissues but fall short in terms of physiological, structural relevance, cell maturity and ECM complexity.
The aim of the PhD project is to develop a physiologically relevant model of organotypic 3D cardiac microtissues derived from human iPSCs (also called organ-on-a-chip approach), to validate it and to test it under pathological conditions. Therefore, the candidate will 1/ establish a physiologically pertinent in vitro model of 3D multicellular composition with heart-specific cell types; 2/ ensure its self-organization and histologically resemblance with a heart; 3/ test the recapitulation of several cardiac function; and 4/ challenge this model under pathological condition mimicking myocardial infarction (ischemia) or other mechanical or metabolic challenges mimicking heart failure condition.
This challenging project will require a highly motivated candidate wanting to adopt a multi-disciplinary approach at interface between cell biology (FRET imaging, confocal STED microscopy), cell physiology (mitochondrial respiration, ROS measurement), molecular biology/omics, and biophysics (force measurement, biomatrix stiffness properties).
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Début de la thèse : 01/10/2025

Programme pour normalien ENS Paris-Saclay

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

569 Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué

Le candidat doit être titulaire d'un master 2 ou équivalent avec un intérêt pour la biologie cellulaire et l'innovation technique. Des connaissances de base en biologie cellulaire sont nécessaires. Des notions idéalement en culture cellulaire et en physiologie cardiaque seraient un plus mais pas obligatoires. Doté de capacités d'intégration et d'un esprit de collaboration, le candidat devra interagir avec une équipe de chercheurs, de professeurs associés et de professeurs, de post-docs et d'étudiants en master. Ainsi, un bon niveau d'anglais (parlé, lu et écrit) estindispensable pour assurer l'intégration du candidat mais aussi la veille scientifique, la présentation des données et le suivi du projet.De plus, le candidat doit présenter de grandes capacités d'adaptation et d'autonomie par rapport au travail proposé.
The candidate must hold a Master 2 degree or equivalent, with an interest in cell biology and technical innovation. Basic knowledge of cell biology is required. Ideally, knowledge of cell culture and cardiac physiology would be a plus, but it is not mandatory. The candidate will need to interact with a team of researchers, associate professors and professors, post-docs, and Master's students. A good level of English (spoken, read, and written) is essential not only for the candidate's integration but also for scientific monitoring, data presentation, and project follow-up. Candidates must also be able to adapt and work independently.