Développement de radiotraceurs TEP pour l'imagerie des agrégats protéïques α-synucléine et des enzymes du métabolisme du tryptophane // Development of PET tracers for α-synucléine protein aggregates and enzyme of the tryptophane metabolism

Les pathologies du système nerveux central (SNC) telles que la maladie de Parkinson (MP) ou les tumeurs cérébrales, et plus particulièrement les glioblastomes, réduisent dramatiquement l'espérance de vie des patients ainsi que leur qualité de vie au fur et à mesure que la pathologie progresse. A ce jour, il n'existe pas de traitements curatifs de ces pathologies mais seulement des traitements symptomatiques pour la MP et des traitements à court terme pour les tumeurs cérébrales permettant d'allonger de seulement quelques mois la durée de vie des patients. Ce manque est dû au fait que, premièrement, les mécanismes biologiques impliqués dans ces pathologies sont complexes et encore trop mal compris. La seconde difficulté est que le diagnostic est souvent établi trop tardivement pour qu'une intervention précoce, préventive et/ou curative, puisse être mise en place. Le développement de méthodes non-invasives d'investigation précliniques (dans des modèles animaux) et cliniques, qui nécessitent l'utilisation de traceurs spécifiques en tomographie par émission de positrons (TEP), est donc critique pour i) mieux comprendre les processus pathologiques et leur progression dans le temps, ii) diagnostiquer ces pathologies et iii) monitorer l'efficacité de nouvelles interventions thérapeutiques.
La MP est notamment caractérisée par des dépôts anormaux de protéine α-synucléine qui avec le temps et l'âge vont former des agrégats neurotoxiques qui vont perturber le bon fonctionnement puis tuer les neurones dopaminergiques et ainsi entraîner l'apparition des symptômes sévères, moteurs et non moteurs, de la MP.
Dans le cas des tumeurs cérébrales, de nombreux processus cellulaires et moléculaires se mettent en place de façon anormale et vont induire une prolifération non-contrôlée. Le système immunitaire est l'un des processus de veille mis en place par l'organisme pour contrôler et prévenir la prolifération de cellules cancéreuses. Parmi les mécanismes régulant la réponse immunitaire, et notamment des cellules gliales dans le cerveau, il a été montré que les kynurénines, produites par les enzymes Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) et tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), jouent un rôle essentiel dans l'échappement des cellules cancéreuses au système immunitaire. Selon le type de tumeurs et leur stade, il apparait que les niveaux d'expressions d'IDO1 et TDO sont d'excellent marqueurs d'agressivité tumorales[1], et peuvent donc être utilisés pour diagnostiquer et prédire l'agressivité des glioblastomes.
A ce jour, aucun traceur d'imagerie TEP ciblant les agrégats d'α-synucléine ou les enzymes IDO1 et TDO n'est disponible. L'équipe 4 de l'UMR1253 a commencé des travaux de criblage in vitro de nouvelles petites molécules, synthétisées par l'ICOA (UMR7311 CNRS Université d'Orléans), ciblant l'α-synucléine et les enzymes IDO1/TDO dans le cadre du projet ANR Syn4Diag et du projet Labex IRON, respectivement. Ces travaux constituent une base de départ solide pour les travaux de ce projet de thèse dont les objectifs sont i) de poursuivre la caractérisation in vitro des molécules déjà synthétisées et de réaliser le criblage de nouvelles molécules candidates produites par l'ICOA, ii) de procéder à la caractérisation in vivo par imagerie TEP des meilleurs molécules candidates dans un modèle de MP chez la souris surexprimant l'α-synucléine et chez des souris porteuses de tumeurs exprimant IDO1 ou TDO.
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Pathologies of the central nervous system (CNS), such as Parkinson's disease (PD) or brain tumours, and more particularly glioblastomas, dramatically reduce the life expectancy of patients as well as their quality of life as the pathology progresses. To date, there are no curative treatments for these pathologies but only symptomatic treatments for PD and short-term treatments for brain tumours that can extend the lifespan of patients by only a few months. This lack is due to the fact that, firstly, the biological mechanisms involved in these pathologies are complex and still too poorly understood. The second difficulty is that the diagnosis is often established too late for early, preventive and/or curative intervention to be implemented. The development of non-invasive preclinical (in animal models) and clinical investigation methods, which require the use of specific tracers in positron emission tomography (PET), is therefore critical to i) better understand the pathological processes and their progression over time, ii) diagnose these pathologies and iii) monitor the effectiveness of new therapeutic interventions.
PD is characterized by abnormal deposits of α-synuclein protein which, with time and age, will form neurotoxic aggregates which will disrupt proper functioning and then kill dopaminergic neurons and thus lead to the appearance of severe, motor and cognitive symptoms.
In the case of brain tumours, numerous cellular and molecular processes become dysfunctional and will induce uncontrolled proliferation. The immune system is one of the monitoring processes put in place by the body to control and prevent the proliferation of cancer cells. Among the mechanisms regulating the immune response, and in particular glial cells in the brain, it has been shown that kynurenines, produced by the enzymes Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), play an essential role in the escape of cancer cells from the immune system. Depending on the type of tumour and their stage, it appears that the expression levels of IDO1 and TDO are excellent markers of tumour aggressiveness[1], and can therefore be used to diagnose and predict the aggressiveness of glioblastomas.
To date, no PET imaging tracer targeting α-synuclein aggregates or the IDO1 and TDO enzymes is available. Team 4 of UMR1253 has started in vitro screening work on new small molecules, synthesized by ICOA (UMR7311 CNRS University of Orléans), targeting α-synuclein and IDO1/TDO enzymes in the context of the ANR Syn4Diag project and the Labex IRON project, respectively. This work constitutes a solid starting point for the work of this thesis project, the objectives of which are i) to continue the in vitro characterization of molecules already synthesized and to carry out the screening of new candidate molecules produced by the ICOA, ii) to proceed with the in vivo characterization by PET imaging of the best candidate molecules in a PD model in mice overexpressing α-synuclein and in mice bearing tumours expressing IDO1 or TDO.
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Début de la thèse : 01/10/2024
WEB : https://ibrain.univ-tours.fr/m-herve-boutin

Financement d'un établissement public Français

Université de Tours

549 Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV

• Master en biologie/biochimie ou neuroscience ou neurobiologie. • Connaissances en pharmacologie souhaitées. • Stage en laboratoire de recherche indispensable. • Bonnes compétences en informatique et statistiques requises (requis : MS Office, GraphPad Prism or SPSS, souhaitable : expérience avec ImageJ ou autres logiciels d'analyse d'image). • Intérêt pour : o L'expérimentation in vivo (utilisation de modèle animaux de maladies neurodégénératives et/ou conditions neuropsychiatriques ; o Les technologies appliquées à la biologie et à la médecine, notamment les techniques d'imagerie.
• Master in biology & biochemistry, neuroscience or neurobiology • Knowledge in pharmacology is highly desirable. • Research experience (MSc project) in a research environment required. • Good computing skills, including statistics, required (MS Office, GraphPad Prism or SPSS, highly desirable: ImageJ or other image analysis software). • Strong interest for : o In vivo experimentation (animal models of neurodegenerative diseases and/or neuropsychiatric conditions); o Technologies applied to medicine and biology, notably imaging techniques.