Communication intestin – pancréas : Identification des mécanismes intestinaux participant à l'amélioration de la sécrétion d'insuline après régimes cétogène ou intermittent en situation de maladies métaboliques // Gut - pancreas communication : Identifica

L'augmentation de la prévalence de l'obésité et du diabète de type 2 (DT2) est devenue un problème majeur de santé publique dans le monde. Ces maladies chroniques, associées à des dysfonctionnements de l'homéostasie énergétique, représentent des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires et augmentent les risques de morbidité et de mortalité. L'intestin est un organe central de l'homéostasie énergétique par ses fonctions d'absorption et endocrine. Il est connu que l' obésité et le DT2 entrainent une altération des concentrations plasmatiques des entérohormones et de leurs effets métaboliques. En particulier, les concentrations de GLP-1 sont significativement réduites chez l'Homme entraînant une diminution de l'effet incrétine, amplifiant la sécrétion de l'insuline par le pancréas. A l'inverse, après chirurgie bariatrique (notamment après un bypass gastrique), contexte de réduction drastique du poids et d'amélioration de l'équilibre glycémique, les taux de GLP-1 sont retrouvés nettement augmentés.
Nous avons précédemment montré que différents mécanismes contribuent à la diminution de la sécrétion de GLP-1 dans les pathologies métaboliques : une altération du lignage et de la densité des cellules sécrétrices de GLP-1 ainsi qu'un défaut de la voie de signalisation du goût sucré dans les CEE. Après une chirurgie de type by-pass gastrique, nous avons montré une amélioration de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques qui est indépendante de la perte de poids et seulement partiellement dépendante de l'action du GLP-1, suggérant que les modifications anatomiques du tube digestif, induisent des signaux spécifiques favorables à l'amélioration de la sécrétion de l'insuline. Cela met en exergue le rôle clé du remodelage de l'intestin pour la fonction insulino-sécrétoire pancréatique.
En dehors de la chirurgie bariatrique et des molécules ciblant le récepteur au GLP-1, il existe des conditions nutritionnelles favorisant la perte de poids et une meilleure sécrétion d'insuline, comme le régime cétogène ou bien le régime intermittent. Ces régimes induisent rapidement une perte de poids et une amélioration du diabète (amélioration de l'insulinorésistance mais également de la capacité insulino-sécrétoire du pancréas endocrine) chez les patients atteints d'obésité et de DT2. Ces régimes modifient la sécrétion de GLP-1 parfois à la baisse ou parfois à la hausse en fonction des études. Ainsi, les mécanismes par lesquels l'intestin modifié par ce type de régime peut communiquer avec le pancréas restent encore inconnus.
Nos objectifs sont maintenant de déterminer la nature des signaux et les mécanismes par lesquels les régimes cétogène et intermittents modifient la fonction intestinale et la communication entre l'intestin et le pancréas
Des souris seront nourries avec un régime riche en lipides pour mimer une situation d'obésité et d'isulino-résistance, puis leur régime sera modifié par un régime cétogène ou par un accès restreint dans le temps à l'alimentation. Pour comprendre les mécanismes intestinaux impliqués dans une meilleure fonction insulino sécrétoire du pancréas, des entéroïdes (mini intestin en3D) seront générés à partir du jéjunum des souris soumises aux différentes conditions nutritionnelles. Nous analyserons la fonction absorptive et endocrine des entéroïdes en condition basale et après stimulation par des nutriments (glucose) pour mimer un repas.
La communication intestin-pancréas sera analysée sur des îlots pancréatiques isolés à partir de souris en condition standard par l'ajout du sécrétome des entéroïdes et la sécrétion d'insuline sera évaluée.
En parallèle un dispositif d'« organ -on- a chip » intestinal par microfluidique sera développé.
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The increasing prevalence of obesity and type 2 diabetes (T2DM) has become a major public health problem worldwide. These chronic diseases, associated with dysfunctions in energy homeostasis, represent risk factors for cardiovascular diseases and increase the risk of morbidity and mortality. The intestine is a central organ of energy homeostasis through its absorptive and endocrine functions. Obesity and T2D are known to alter plasma concentrations of enterohormones and their metabolic effects. In particular, GLP-1 concentrations are significantly reduced in humans, leading to a decrease in the incretin effect, which amplifies insulin secretion by the pancreas. Conversely, after bariatric surgery (in particular gastric bypass), in a context of drastic weight reduction and improved glycemic control, GLP-1 levels are found to be markedly increased. We have previously shown that different mechanisms contribute to the decrease in GLP-1 secretion in metabolic pathologies: an alteration in the lineage and density of GLP-1-secreting cells, as well as a defect in the sweet taste signaling pathway in CEE. After gastric bypass surgery, we showed an improvement in insulin secretion by pancreatic beta cells that was independent of weight loss and only partially dependent on GLP-1 action, suggesting that anatomical changes in the gastrointestinal tract induce specific signals favorable to improved insulin secretion. This highlights the key role of intestinal remodelling for pancreatic insulin-secretory function.
Apart from bariatric surgery and GLP-1 receptor-targeted molecules, there are nutritional conditions that promote weight loss and better insulin secretion, such as the ketogenic diet or the intermittent diet. These diets rapidly induce weight loss and diabetic improvement (improvement of insulin resistance but also of the insulin-secreting capacity of the endocrine pancreas) in obese and T2DM patients. These diets modify GLP-1 secretion, sometimes downwards, sometimes upwards, depending on the study. Thus, the mechanisms by which the gut modified by this type of diet can communicate with the pancreas are still unknown.
Our aim is now to determine the nature of the signals and mechanisms by which ketogenic and intermittent diets modify intestinal function and communication between the gut and the pancreas.
Mice will be fed a lipid-rich diet to mimic a situation of obesity and isulino-resistance, then their diet will be modified by a ketogenic diet or by time-restricted access to food. To understand the intestinal mechanisms involved in improved insulin secretory function of the pancreas, enteroids (3D mini intestine) will be generated from the jejunum of mice subjected to different nutritional conditions. We will analyze the absorptive and endocrine function of enteroids under basal conditions and after stimulation by nutrients (glucose) to mimic a meal.
Intestine-pancreas communication will be analyzed on pancreatic islets isolated from mice under standard conditions by the addition of the enteroid secretome, and insulin secretion will be assessed.
In parallel, a microfluidic intestinal “organ-on-a-chip” device will be developed.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral - SU

Sorbonne Université SIM (Sciences, Ingénierie, Médecine)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

candidat pressenti: Manon Boulanger manon.boulanger@etu.sorbonne-universite.fr
candidat pressenti: Manon Boulanger manon.boulanger@etu.sorbonne-universite.fr