Synthèse et validation de nouveaux peptides dérivés de toxines biologiques pour la radiothérapie interne vectorisée de tumeurs solides métastatiques // Synthesis and validation of new peptides derived from biological toxins for internal vectorized radioth

Depuis ces deux dernières décennies, les peptides connaissent une progression fulgurante dans le domaine du médicament, du fait de leur biocompatibilité, leur forte affinité pour leur cible biologique, et la possibilité de les produire facilement en grandes quantités. En médecine nucléaire, plusieurs peptides radiomarqués au Lutétium-177, émetteur de rayonnements beta, ont récemment été approuvés chez l'Homme, pour le traitement de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques ou prostatiques résistantes aux traitements conventionnels. L'effet thérapeutique est provoqué par le radionucléide, qui va induire des cassures double brin de l'ADN et des composants cellulaires, via la fixation du complexe [radionucléide-peptide] sur les antigènes tumoraux. Cette approche, dite de radiothérapie interne vectorisée (RIV), implique que le peptide est utilisé comme vecteur pour adresser la radiothérapie directement à la tumeur. La limitation majeure repose sur la possibilité d'adresser une dose suffisamment élevée mais sans être trop toxique pour les tissus non-cibles, afin d'éradiquer complètement les résidus tumoraux tout en préservant le patient. Le but du projet est de développer des radiotraceurs peptidiques innovants. Dérivés de toxines naturelles ayant un effet cytotoxique sur les cellules tumorales, ces peptides permettraient ainsi de potentialiser les effets de la RIV. Le projet consistera à synthétiser des variants peptidiques de toxines connues et à caractériser leurs effets sur des lignées de cancer du pancréas et du colon cultivées en 2D et en 3D (sphéroïdes). Les meilleurs hits seront radiomarqués au Lutétium-177 pour caractériser in vitro puis in vivo les effets combinés de la toxine radiomarquée.

Bibliographie
Rondon A., Rouanet J., and Degoul F. Radioimmunotherapy in oncology: overview of the last decade clinical trials. Cancers, 2021, 13:5570.
Callahan A.J, Rondon A., Reja R.M., Salazar Lozano L., Gandhesiri S., Rodriguez J., Loas A., and Pentelute B.L. Same day access to folded synthetic proteins. JACS, 2024, 146:28696-28706.
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Over the past two decades, peptides have enjoyed a meteoric rise in the field of medicine, thanks to their biocompatibility, high affinity for their biological target, and the possibility of producing them easily in large quantities. In nuclear medicine, several peptides radiolabeled with Lutetium-177, a beta radiation emitter, have recently been approved in humans for the treatment of gastroenteropancreatic or prostate tumors resistant to conventional therapies. The therapeutic effect is triggered by the radionuclide, which induces double-strand breaks in DNA and cellular components, via binding of the [radionuclide-peptide] complex to tumor antigens. This approach, known targeted radionuclide therapy (TRT), involves using the peptide as a vector to deliver radiotherapy directly to the tumor. The major limitation lies in the ability to deliver a sufficiently high dose without being too toxic to non-target tissues, in order to completely eradicate tumor residues while preserving the patient. The aim of the project is to develop innovative peptide radiotracers. Derived from natural toxins with a cytotoxic effect on tumor cells, these peptides would thus potentiate the effects of TRT. The project will involve synthesizing peptide variants of known toxins and characterizing their effects on pancreatic and colon cancer lines cultured in 2D and 3D (spheroids). The best hits will be radiolabeled with Lutetium-177 to characterize in vitro and then in vivo the combined effects of the radiolabeled toxin.

Bibliography
Rondon A., Rouanet J., and Degoul F. Radioimmunotherapy in oncology: overview of the last decade clinical trials. Cancers, 2021, 13:5570.
Callahan A.J, Rondon A., Reja R.M., Salazar Lozano L., Gandhesiri S., Rodriguez J., Loas A., and Pentelute B.L. Same day access to folded synthetic proteins. JACS, 2024, 146:28696-28706.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université Clermont Auvergne

178 Sciences Fondamentales

Compétences en chimie des peptides Compétences en chimie organique et synthèses multi-étapes. Savoir-être (ouverture d'esprit, travail collaboratif, adaptabilité, etc.) ; Qualités professionnelles (rédactionnelles, expertise en lien avec l'objet de recherche, etc.) Des compétences en radiochimie seraient un avantage
Skills in peptides synthesis Skills in organic chemistry and multi-step syntheses. Personal skills (open-mindedness, collaborative work, adaptability, etc.); Professional qualities (writing skills, expertise in relation to the research object, etc.) Skills in radiochemistry would be an advantage