Regulatory roles of long non-coding RNAs (lncRNAs) in the DNA Damage Response: Implications for Health and Disease. // Rôles régulateurs des longs ARN non codants (lncRNA) dans la réponse aux dommages de l'ADN : Implications pour la santé et la maladie.

This PhD project aims to study how specific long non-coding RNAs (lncRNAs) regulate gene expression in conditions of cellular stress to restore homeostasis. The knowledge the student will generate will help us understand the role of lncRNAs in dysregulated pathways involved in the development of cancer and neurodegenerative diseases. It will also serve as proof of concept to investigate how we can control these processes for the potential therapeutic use of lncRNAs.

The project will focus on an imprinted lncRNA called Meg3 (Maternally Expressed Meg3). Meg3 controls imprinted gene expression at the Dlk1-Dio3 locus, at its transcription site, during development and cell differentiation. Furthermore, it is involved in the DNA damage stress response in trans in differentiated cells, where Meg3 forms discrete nuclear foci. In our lab, we discovered that in differentiated cells, Meg3 partially colocalizes with another lncRNA, Malat1, and in specific nuclear foci called nuclear speckles. Interestingly, both Malat1 and Meg3 are associated with the development of cancer and neurodevelopmental diseases, but their physiological functions remain unclear, which prevents their use as therapeutic targets.

We hypothesize that Meg3 and Malat1 synergistically regulate gene expression at nuclear foci to restore homeostasis after DNA damage. We have observed that Meg3 binds specific proteins involved in DNA repair and transcription factors to regulate a set of genes. We aim to expand this knowledge by elucidating how Meg3 cooperates with Malat1 in the DNA damage stress response. To that end, we will investigate the Meg3 and Malat1 RNA structural domains that interact with specific proteins to regulate common or functionally related genes in the DNA damage response pathway. By designing therapeutic oligonucleotides, a critical last aim of this project is to develop strategies that disrupt specific RNA-protein interactions with potential clinical applications in collaboration with chemists at Pôle Balard.

This project will provide essential insights into dysregulated pathways in cancer and neurodevelopmental diseases and the molecular mechanisms mediated by relevant RNA-protein interactions. It will also provide tools to interfere with such interactions. By combining research on key targets involved in critical physiological roles and pervasive diseases with novel high-end methodologies, the student will acquire the theoretical and practical knowledge required for basic research or to delve into the industrial milieu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

L'objectif de ce projet de doctorat est d'étudier comment certains longs ARN non codants (lncRNA) régulent l'expression des gènes dans des conditions de stress cellulaire afin de rétablir l'homéostasie. Les connaissances que l'étudiant générera nous aideront à comprendre le rôle des lncRNA dans les voies dysrégulées impliquées dans le développement du cancer et des maladies neurodégénératives. Elles serviront également de preuve de concept pour étudier comment nous pouvons contrôler ces processus en vue d'une utilisation thérapeutique potentielle des lncRNA.

Le projet se concentrera sur un lncRNA soumis à l'impreinte genomique, qui s'appele Meg3 (Maternally Expressed Meg3). Meg3 contrôle l'expression des gènes soumis à l'impreinte dans le locus Dlk1-Dio3, au niveau de son site de transcription, et au cours du développement et de la différenciation cellulaire. De plus, Meg3 est impliquée dans la réponse au stress causé par les dommages à l'ADN dans des cellules différenciées, où Meg3 forme des foci nucléaires discrets. Dans notre laboratoire, nous avons découvert que dans des cellules différenciées, Meg3 se colocalise partiellement avec un autre lncRNA, Malat1, dans des foci nucléaires spécifiques appelés speckles nucléaires. Il est intéressant de noter que Malat1 et Meg3 sont tous deux associés au développement de cancers et de maladies neurodéveloppementales, mais que leurs fonctions physiologiques restent floues, ce qui empêche de les utiliser comme cibles thérapeutiques.

Notre hypothèse est que Meg3 et Malat1 régulent de manière synergique l'expression des gènes dans les foci nucléaires afin de restaurer l'homéostasie après un dommage à l'ADN. Nous avons observé que Meg3 se lie à des protéines spécifiques impliquées dans la réparation de l'ADN et à des facteurs de transcription pour réguler un ensemble de gènes. Nous souhaitons à présent élargir ces connaissances en élucidant la manière dont Meg3 coopère avec Malat1 dans la réponse au stress causé par les lésions de l'ADN. À cette fin, nous étudierons les domaines structurels de l'ARN de Meg3 et de Malat1 qui interagissent avec des protéines spécifiques pour réguler des gènes communs ou fonctionnellement liés dans la voie de réponse aux dommages de l'ADN. En dessinant des oligonucléotides thérapeutiques, le dernier objectif important de ce projet est de développer des stratégies qui perturbent des interactions ARN-protéines spécifiques avec des applications cliniques potentielles, en collaboration avec des chimistes du Pôle Balard.

Ce projet fournira des informations essentielles sur les voies dysrégulées dans le cancer et les maladies neurodéveloppementales et sur les mécanismes moléculaires médiés par les interactions ARN-protéines concernées. Il fournira également des outils pour interférer avec ces interactions. En combinant la recherche sur des cibles clés impliquées dans des rôles physiologiques critiques et des maladies très repandues avec de nouvelles méthodologies haut de gamme, l'étudiant acquerra les connaissances théoriques et pratiques nécessaires à la recherche fondamentale ou à la plongée dans le milieu industriel.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université de Montpellier

168 Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé

Nous recherchons un(e) candidat(e) intéressé(e) par la biologie moléculaire de l'ARN, très motivé(e) et désireux(se) de travailler avec persévérance à la réalisation de ce projet. Pour réussir dans ce projet, des connaissances théoriques préalables en biologie cellulaire et moléculaire, en expression des gènes et/ou en génomique fonctionnelle seront essentielles. Aucune expérience pratique préalable n'est requise, mais il serait avantageux d'avoir de l'expérience dans la manipulation des acides nucléiques, la quantification de l'expression des gènes (RT-qPCR), les techniques de microscopie optique (RNA-FISH et immuno-localisation), la culture de cellules de mammifères ou la bioinformatique. Un niveau d'anglais intermédiaire à élevé est requis, l'anglais étant la langue parlée dans le laboratoire.
We are searching for a candidate who is interested in the molecular biology of RNA, highly motivated, and keen to work resiliently towards the completion of this project. To succeed in this project, theoretical previous knowledge in cellular and molecular biology, gene expression, and/or functional genomics will be essential. No previous practical experience is required, although it will be advantageous to have experience in nucleic acid manipulation, gene expression quantification (RT-qPCR), light microscopy techniques (RNA-FISH and immunolocalization), mammalian cell culture, or bioinformatics. An intermediate to high level of English is required since English is the spoken language in the laboratory.