Élucider et exploiter les voies de biosynthèse des produits naturels pour produire de nouvelles molécules d'intérêt pharmacologique // Elucidating and exploiting the biosynthetic pathways of natural products to produce novel pharmacologically relevant mol

La résistance antimicrobienne représente une menace pour la santé publique, rendant nécessaire la découverte de nouveaux antimicrobiens. Les produits naturels constituent des réservoirs importants pour de telles molécules. Parmi eux, les 2,5-diketopipérazines (DKP) se démarquent par leurs activités biologiques remarquables. La biosynthèse des DKP implique le plus souvent l'action d'une enzyme coeur appelée synthase de cyclodipeptide (CDPS) formant un cyclodipeptide ; elle est associée à une ou plusieurs enzymes de modification qui introduisent des modifications chimiques, conduisant à des DKP plus complexes. La diversité des DKP obtenues est assez appréciable mais limitée, car les cyclodipeptides initiaux sont généralement composés d'acides aminés aromatiques et hydrophobes. Récemment, de nouvelles enzymes coeur, appelées RCDPS, ont été identifiées, et elles n’ont aucune homologie de séquences avec les CDPS. De manière remarquable, elles utilisent des aminoacyl-ARNt comme substrats pour synthétiser des cyclodipeptides contenant de l'arginine.
Le projet proposé vise à étudier ces RCDPS, ouvrant un nouvel objectif pour la synthèse biologique d’une diversité de DKP contenant de l'arginine et, plus largement, de DKP contenant des acides aminés chargés. L'objectif est d'établir le répertoire naturel des cyclodipeptides produits par ces enzymes, de déchiffrer la base moléculaire de leur spécificité de substrats pour finalement réaliser de l'ingénierie enzymatique et métabolique conduisant à une diversité de DKP non naturelles contenant des acides aminés chargés. Le projet sera réalisé en s’appuyant sur un éventail de méthodes en biologie (biologie moléculaire, biochimie, biophysique) et en chimie analytique (LC-MS) ; des collaborations seront menés avec des experts en biologie structurale et chimie synthétique. Si l'avancée du projet le permet, une collaboration sera établie avec une plateforme déjà identifiée pour tester l'activité biologique des composés générés.
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Antimicrobial resistance (AMR) poses a significant global public health threat, necessitating the discovery of new antimicrobials. Natural products (NPs) are important reservoirs for such molecules. Among them, 2,5-diketopiperazines (DKPs) stand out due to their remarkable biological activities. DKP biosynthesis typically involves a core enzyme known as cyclodipeptide synthase (CDPS), which forms a cyclodipeptide scaffold, followed by one or more tailoring enzymes that introduce chemical modifications, leading to more complex DKPs. While the diversity of DKPs obtained is substantial, it remains limited since the initial cyclodipeptide scaffolds are predominantly composed of aromatic and hydrophobic amino acids.
Recently, novel core enzymes termed RCDPSs have been identified, showing no sequence homology to CDPSs. Notably, these RCDPSs utilize aminoacyl-tRNAs as substrates to synthesize cyclodipeptide scaffolds containing arginine.
This project proposes to investigate these RCDPSs, aiming to enable the biosynthesis of diverse DKPs containing arginine and other charged amino acids. The objectives are to establish the natural repertoire of cyclodipeptide scaffolds produced by these enzymes, understand the molecular basis of their substrate specificity, and ultimately perform enzymatic and metabolic engineering to generate a broader diversity of non-natural DKPs with charged amino acids. The project will be carried out using a range of biological (molecular biology, biochemistry, biophysics) and analytical chemistry (LC-MS) methods, with collaborations involving experts in structural biology and synthetic chemistry. If the project's progress allows, a collaboration will be established with an already identified platform to test the biological activity of the generated compounds.
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Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut des sciences du vivant Frédéric JOLIOT
Service : Service de Biologie Intégrative et Génétique Moléculaire
Laboratoire : Laboratoire Biosynthèse Peptidique et Expression des Gènes
Date de début souhaitée : 01-10-2025
Ecole doctorale : Innovation Thérapeutique: du Fondamental à l’Appliqué (ITFA)
Directeur de thèse : GONDRY Muriel
Organisme : CEA
Laboratoire : DRF/JOLIOT/I2BC/SBIGeM
URL : https://www.i2bc.paris-saclay.fr/enzymology-and-non-ribosomal-peptide-biosynthesis/
URL : https://joliot.cea.fr/drf/joliot/Pages/Entites_de_recherche/I2BC_saclay/SBIGEM/LMREG/Enzymologie_Biosynthese_Peptidique_Non_Ribosomale.aspx

Financement public/privé

Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut des sciences du vivant Frédéric JOLIOT
Service : Service de Biologie Intégrative et Génétique Moléculaire

M2 recherche ou école d'ingénieur