Etude des bases synaptiques du recâblage cérébral soutenant l'action antidépresseur de la kétamine // Exploring the synaptic bases of network rewiring cascades supporting the antidepressant action of ketamine

La découverte de l'effet antidépresseur rapide de la kétamine a éveillé l'espoir de nouveaux traitements contre la dépression. Malheureusement, son mode d'action reste méconnu et son utilisation est limitée par de sévères effets secondaires. L'action antidépresseur de la kétamine - un antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate (RNMDA) - implique une vague de plasticité entraînant un recâblage du réseau mésocorticolimbique, un circuit cérébral participant au contrôle des émotions et de la récompense dont le fonctionnement est altéré dans la dépression. Néanmoins, si elle semble impacter plusieurs structures de ce réseau (cortex préfrontal, hippocampe, habenula latérale), le site initial d'action de la drogue, la séquence anatomique d'évènements qu'elle provoque, et les mécanismes cellulaires et moléculaire permettant ce recâblage restent énigmatiques. Des découvertes récentes au laboratoire suggèrent qu'en modifiant l'organisation synaptique des complexes de signalisation associés aux RNMDA, la kétamine pourrait promouvoir des processus de plasticité à plusieurs niveaux successifs du réseau mésocorticolimbique et soulager ainsi les symptômes de la dépression. Pour tester cette hypothèse, l'étudiant(e) utilisera des approches d'imagerie sur cerveau entier dans un modèle murin de dépression basé sur l'administration chronique de corticostérone afin d'explorer la séquence d'évènements de recâblage induits par la kétamine. Il/elle combinera ensuite microscopie de super-résolution, imagerie fonctionnelle et patch-clamp ex vivo pour déterminer dans quelle mesure des redistributions synaptiques des RNMDA contribuent à ce recâblage. Enfin, des tests comportementaux nous permettrons d'évaluer l'anxiété, l'anhédonie et la perte de motivation - trois dimensions clés de la dépression - pour établir si le fait de manipuler l'organisation synaptique des RNMDA favorise ou contrecarre l'action antidépresseur de la kétamine.
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The discovery of the rapid antidepressant effects of ketamine raised high hopes for new treatments against depression. Unfortunately, our understanding of its action mode is still fragmented and its clinical use is limited by severe adverse effects. The antidepressant action of ketamine - an antagonist of NMDA glutamate receptors (NMDAR) - involves plasticity waves allowing a rewiring of the mesocorticolimbic network, a brain circuit involved in emotional regulation and reward responsiveness that is particularly affected in depression. Yet, while effects of ketamine have been reported in several structures of this network (medial prefrontal cortex, hippocampus, lateral habenula), the primary site of action of the drug, the anatomical sequence of events it initiates, and the cellular and molecular mechanisms supporting this rewiring remain elusive. Recent discoveries in the laboratory suggest that by reshaping the synaptic organization of NMDAR signaling complexes, ketamine may successively promote plasticity at multiple stages of the mesocorticolimbic circuitry, thereby alleviating the symptoms of depression. To test this hypothesis, the student will first use whole-brain imaging in a mouse model of depression based on chronic administration of corticosterone to explore the sequence of network rewiring events underpinning the antidepressant action of ketamine. He/she will then combine super-resolution microscopy, functional imaging, and ex vivo patch-clamp recordings to assess whether NMDAR synaptic redistribution support the network rewiring cascades triggered by ketamine. Finally, we will implement behavioral tasks to probe for anxiety, anhedonia and decreased motivation - three core dimensions of depression - to establish whether manipulating the synaptic distribution of NMDAR counteracts or promotes the antidepressant action of ketamine.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral libre

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Il n'y pas de prérequis stricto sensu pour le ou la candidat(e). De bonnes connaissances en neurosciences et une expérience en microscopie photonique et/ou en électrophysiologie seront un avantage.
There is no specific requirement for the applicant. Good knowledge in neuroscience and an experience in cell imaging and/or electrophysiology will be considered as an asset.