Identifier et cibler le métabolisme du N-Acetyl-L-Aspartate dans les leucémies aigües myéloblastiques // Caracterisation and targeting of N-Acetyl-L-Aspartate metabolism in acute myeloid leukemias

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une cancer hématologique agressif caractérisé par l'accumulation de cellules myéloïdes immatures dans la moelle osseuse. Malgré les avancées thérapeutiques, la récidive due aux cellules initiatrices de leucémie qui survivent aux traitements, reste un défi majeur. Ces cellules résistantes qui présentent une remarquable flexibilité métabolique, adoptent des profils métaboliques spécifiques leur permettant d'échapper aux traitements.
Nous avons identifié le N-Acétyl-L-Aspartate (NAA), à des taux plus élévés dans les cellules leucémiques que normales. Ce métabolite, jamais étudié dans les tissus hématopoïétiques, mais décrit dans d'autres contextes pour ses effets pléiotropes, pourrait jouer un rôle clé dans la LAM. Nos premiers résultats montrent que son absence perturbe la leucémogenèse sans affecter l'hématopoïèse normale.
Notre objectif est d'élucider les mécanismes par lesquels le NAA contribue à la leucémogenèse, la progression et la résistance au traitement de la LAM.
Nous emploierons des modèles in vitro et in vivo tels que des lignées cellulaires de LAM modifiées pour être déficitaire en NAA, des modèles de LAM murin, des PDX modifiées et des cellules primaires de LAM. Des approches multi-omiques seront utilisées pour identifier les voies mises en jeu et aborder l'hétérogénéité.
Nous anticipons la découverte de nouveaux mécanismes par lesquels le NAA impacte la progression et la résistance au traitement de la LAM. Cela pourrait conduire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques, contribuant à l'amélioration des traitements pour les pateints atteints de LAM.
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Acute Myeloid Leukemia (AML) is a severe hematologic cancer characterized by the accumulation of immature myeloid cells in the bone marrow, disrupting normal blood formation. Despite therapeutic advances, relapse due to leukemia-initiating cells that survive treatment remains a major challenge. These resistant cells exhibit specific metabolic profiles and remarkable metabolic flexibility, enabling them to evade - highlighting the critical role of metabolism in treatment resistance.
We have identified N-Acetyl-L-Aspartate (NAA) at more elevated levels in leukemic cells than in normal ones. This metabolite, never unstudied in hematopoietic tissues yet, but noted in other contexts for its pleiotropic effects, impacting normal hematopoiesis.
Our aim is to elucidate the mechanisms by which NAA contributes to AML leukemogenesis, progression and treatment resistance, focusing on its impact on metabolic reprogramming, epigenetic modifications, and overall, in the survival of resistant leukemic subpopulations.
To reach these goals, we will rely on established in vitro and in vivo models, such as NAT8L knockout modified AML cell lines, Meis1b/HoxA9-driven AML mouse model, modified patient-derived xenografts (PDX) and primary AML patient samples. Comprehensive multi-omics approaches will be applied to identify involved pathways We anticipate uncovering novel mechanisms by which NAA influences AML progression and treatment resistance. This could lead to the identification of new therapeutic targets within NAA-mediated pathways, ultimately contributing to improved treatment strategies for AML patients.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Financement Région/INSERM

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Nous recherchons un candidat très motivé car le projet est ambitieux. Le candidat devra également être capable de s'adapter et avoir envie d'apprendre dans différentes spécialités car le projet couvre un large spectre de domaines (onco-hématologie, cytométrie de flux, analyse multi-omique et bioinformatique, expérimentation animale, ... ). Le candidat devra également avoir l'esprit d'équipe. L'expérimentation animale étant essentielle à ce projet, le candidat devra à l'aise avec ce type d'approche et devra suivre une formation pour obtenir le niveau d'expérimentation requis. Les candidats potentiels doivent avoir une expérience pratique en biologie cellulaire et moléculaire de base, en cytométrie de flux et en expérimentation sur souris (ou être désireux d'apprendre). Capacité à travailler de manière autonome et en équipe. La maîtrise du français n'est pas obligatoire si le candidat parle couramment l'anglais.
We are looking for a highly motivated candidate, as the project is ambitious. The candidate will also need to be adaptable and willing to learn about different specialities, as the project covers a wide range of fields (onco-haematology, flow cytometry, multi-omics analysis and bioinformatics, animal experimentation, etc.). The candidate must also be a team player. As animal experimentation is essential to this project, the candidate must be comfortable with this type of approach and must undergo training to obtain the required level of experimentation. Potential candidates should have practical experience in basic cell and molecular biology, flow cytometry and mouse experimentation (or be willing to learn). Ability to work independently and as part of a team. Fluency in French is not required if the candidate is fluent in English.