ÉTUDE DES MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX TRAITEMENTS ANTICANCÉREUX : UNE APPROCHE MULTIDISCIPLINAIRE DE L’ÉPIGÉNÉTIQUE

Résumé : Ce projet de thèse vise une exploration approfondie des mécanismes de résistance aux thérapies anticancéreuses, avec un accent particulier sur les modifications épigénétiques et l'application de stratégies photophysiques et algorithmiques pour leur analyse. L'objectif principal est d'élucider comment les cellules cancéreuses adaptent leur comportement face à divers traitements, en se concentrant sur les changements au niveau de l'ADN.

Contexte scientifique. L'architecture tridimensionnelle de l'ADN constitue un niveau de régulation fondamental de l'expression génique, transcendant la simple séquence nucléotidique. Cette organisation spatiale, caractérisée par des conformations dynamiques complexes, module de façon cruciale l'accessibilité de la machinerie transcriptionnelle. La compréhension et la quantification précise de ces états conformationnels représentent un défi majeur en biologie structurale, notamment dans le contexte des pathologies oncologiques où les perturbations de cette architecture peuvent conduire à des résistances thérapeutiques. Le défi biophysique et mathématique sous-jacent réside dans la reconstruction de distributions conformationnelles p(C|I) à l'échelle génomique, à partir de données expérimentales stochastiques et bruitées. Cette problématique s'inscrit dans le cadre des problèmes inverses de grande dimension, où l'opérateur direct, couplant la photophysique ultrarapide à la mécanique statistique de l'ADN, présente une forte non-linéarité et une sous-détermination significative.

Méthodologie. Notre approche repose sur l'utilisation innovante d'impulsions laser femtoseconde qui, en un temps caractéristique inférieur à 10⁻¹² secondes, figent la conformation de l'ADN par la formation de dimères cyclobutaniques dans la cellule. La probabilité de formation de ces dimères, Pdimer(r,t), dépend intrinsèquement de la géométrie locale instantanée. Le séquençage par nanopores traduit ensuite ces modifications structurales en séries temporelles de courants électriques I(t), échantillonnées à haute fréquence (4 MHz) et caractérisées par un bruit gaussien (σI≈0.15pA). L'exploitation de ces données nécessite le développement d'un cadre mathématique astucieux, intégrant des méthodes d'inférence bayésienne à grande échelle (HMC/SVGD), des techniques de régularisation variationnelle, et des approches d'apprentissage automatique. La validation expérimentale s'effectuera sur des systèmes modèles de complexité croissante, culminant avec l'analyse de lignées cellulaires de cancer du sein HER2-positif présentant des résistances au trastuzumab.

Objectifs. Ce projet doctoral vise à établir un cadre mathématique et computationnel rigoureux pour la reconstruction des paysages conformationnels de l'ADN et leur application en oncologie prédictive. Le développement d'un code de calcul haute performance (GPU) permettra l'implémentation efficace des simulations photophysiques et des algorithmes d'inférence. L'accent sera mis sur la quantification précise des incertitudes, avec pour objectif d'atteindre des intervalles de confiance à 95% présentant une précision supérieure à ±5%. L'application de ces outils à la prédiction précoce de la résistance aux thérapies ciblées dans le cancer du sein constitue une validation clinique concrète. Cette approche interdisciplinaire, ouvre des perspectives prometteuses pour la médecine personnalisée et la compréhension fondamentale des mécanismes épigénétiques.

CentraleSupelec et Ecole Normale Supérieure, Université Paris-Saclay

Interet pour la multidisciplinarité : Biophysique, analyse de données, IA.