Biosynthèse de novo de glycoconjugués multivalents anti-microbiens

Contexte

De nombreux pathogènes exploitent les glycanes présents à la surface de nos cellules pour nous infecter. C’est notamment le cas des virus de la grippe (influenza), ou de la bactérie Pseudomonas aeruginosa, responsable d’infections nosocomiales. Le vaccins et antibiotiques massivement utilisés pour lutter contre ces pathogènes sont à l’origine de phénomènes de résistance, réduisant leur efficacité. Le développement de nouveaux antimicrobiens est nécessaire et la thérapie antiadhésive est une alternative prometteuse. Cette stratégie repose sur la conception de glycoconjugués multivalents capables de créer des interactions fortes avec le pathogène afin d’empêcher son adhésion aux cellules. La préparation de telles molécules, est aujourd’hui envisagée par synthèse chimique multi-étapes. Cette méthode est source d’hétérogénéité moléculaire au sein des glycoconjugués et leur spécification notamment en termes de pureté est un problème. L’objectif de cette thèse est de développer une approche enzymatique innovante et industrialisable pour la production de glycoconjugués multivalents parfaitement définis à l’échelle moléculaire.

Objectifs

L’équipe Chimie et Biotechnologie des Oligosaccharides (CBO) du CERMAV a développé un savoir-faire unique dans la production de glycanes d’intérêt biologiques par biosynthèse de novo dans des bactéries dont les voies métaboliques ont été modifiées. Le projet consistera à imaginer de nouvelles voies de synthèse de façon à exprimer les enzymes nécessaires au greffage de ces glycanes sur des architectures multivalentes (peptidiques ou saccharidiques) de structure moléculaire parfaitement définie et homogène. Le projet reposera sur un travail de biologie moléculaire pour la construction de nouvelles souches bactériennes, de culture en bioréacteur, et de purification et caractérisation de glycoconjugués. Ce projet, dont le financement est acquis pour une durée de 36 mois, débutera le 1^er octobre et sera encadré par Sébastien Fort au sein de l’équipe CBO et Emeline Richard, responsable du plateau de microbiologie du CERMAV.

Le CERMAV, unité de recherche du CNRS (UPR 5301) fête ses 55 ans en 2021. Durant plus d’un demi-siècle, cinq directeurs se sont succédés et ont su faire évoluer les axes de cette unité de recherche. Les thématiques historiquement centrées sur la cellulose et la lignine, puis sur les polysaccharides végétaux d’importance économique (cellulose et amidon) se sont diversifiées et couvrent désormais différents domaines des glycosciences, que ce soit vers la synthèse ou biosynthèse d’oligosaccharides biologiquement actifs, les utilisations de la biomasse, les matériaux nanocomposites ou les glycopolymères.

Le CERMAV est leader dans les glycosciences en Europe et les activités des cinq équipes de recherche, dans différents aspects des glycosciences, répondent ainsi aux grands défis sociétaux dans les domaines de la santé humaine, des énergies émergentes et des matériaux pour les nouvelles technologies. En outre, l’unité apporte une contribution importante à la formation par la recherche pour préparer les étudiants et les jeunes chercheurs vers le monde professionnel, industriel et académique.

Le CERMAV est membre de l’Institut de Chimie Moléculaire de Grenoble (ICMG, UAR 2607) au côté du Département de Chimie Moléculaire (DCM, UMR 5250) et du Département de Pharmacochimie Moléculaire (DPM, UMR 5063) avec lesquelles il partage de nombreux équipements (RMN, Microscopies Electroniques, Spectrométrie de Masse…). Il entretient un partenariat fort avec l’Université Grenoble Alpes à travers différents programmes de l’Idex dont le programme transdisciplinaire Glyco@alps. Il est également fortement impliqué dans les projets du Carnot PolyNat pour les aspects de matériaux biosourcés et du Labex Arcane pour la chimie bioinspirée. Il entretient d’étroites relations avec les grands instruments grenoblois (ESRF, ILL …) et les grands instituts européens de Glycosciences (KTH, MPI Potsdam, biomaGUNE…) et de nombreuses universités internationales (U. Cambridge, U. Genève, U. Tokyo…), et à l’origine d’un laboratoire international avec Taiwan.

Nous recherchons un(e) candidat(e) ayant un intérêt marqué pour les projets interdisciplinaires à l'interface entre la chimie et la biologie. Il (elle) doit avoir des connaissances avancées en biologie moléculaire, expression des protéines, enzymologie. Des connaissances en chimie bio-organique ou en glycochimie seraient un atout.