Impact du stress maternel prénatal sur le microbiote intestinal et l'auto-immunité du système nerveux central : identification des métabolites microbiens comme nouvelles cibles thérapeutiques // Unraveling the Impact of Prenatal Maternal Stress on Gut Mic

La sclérose en plaques (SEP) est un trouble auto-immun complexe affectant le système nerveux central (SNC), avec des preuves croissantes établissant un lien entre le microbiote intestinal, la fonction immunitaire et le développement de la maladie. Cependant, la relation causale reste mal comprise. Nous avons développé un modèle animal de stress prénatal (SP) qui induit une dysbiose intestinale chez la descendance, conduisant à une réduction de l'inflammation du SNC par une action directe sur les fonctions des cellules T CD4 autoréactives. Des expériences de cohabitation et de transfert de microbiote fécal ont confirmé que la dysbiose induite par le SP est impliquée dans la diminution de l'inflammation du SNC. L'analyse des métabolites a révélé une augmentation de l'acide isolithocholique (IsoLCA) dans les conditions de SP, suggérant son rôle dans l'altération des fonctions des cellules T CD4.

Ce projet vise à valider le rôle immunorégulateur de l'IsoLCA dans l'auto-immunité du SNC en évaluant son impact sur l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) induite par l'immunisation au MOG35-55. Nous administrerons quotidiennement une émulsion orale d'IsoLCA à des souris C57BL/6 afin d'évaluer ses effets préventifs et thérapeutiques. De plus, nous examinerons le rôle de l'IsoLCA dans la fonction des cellules T à l'aide de modèles in vitro et in vivo. Nous examinerons, au niveau unicellulaire, le programme d'expression des gènes de cellules T et les modifications épigénétiques qui sont impactées par le SP en utilisant l'ARN-Seq et ATACseq. Les molécules candidates seront ensuite testées pour vérifier leur capacité à contrôler les fonctions des cellules T CD4 à l'aide d'expériences de Knock-down ou de surexpression. Pour étendre nos résultats à l'humain, nous analyserons l'impact de l'IsoLCA sur la fonction des cellules T CD4 chez les patients atteints de SEP et nous quantifierons les acides biliaires secondaires, en particulier l'IsoLCA, dans les selles des patients. Les corrélations avec des marqueurs cliniques et biologiques, y compris les résultats d'IRM et les niveaux de neurofilament à chaîne légère, seront étudiées afin d'évaluer les liens entre ces métabolites et la sévérité de la maladie.
Notre projet vise à explorer l'implication de l'IsoLCA dans la susceptibilité à l'inflammation du SNC et à révéler de nouveaux mécanismes moléculaires par lesquels le microbiote intestinal module les réponses immunitaires. Cela pourrait représenter une avancée significative dans la compréhension des réponses immunitaires en contexte d'inflammation du SNC et contribuer au développement de stratégies thérapeutiques pour les troubles immunitaires tels que la SEP
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Multiple sclerosis (MS) is a complex autoimmune disorder affecting the central nervous system (CNS), with growing evidence linking gut microbiota to immune function and disease development. However, the causal relationship remains unclear. We developed a prenatal stress (PS) animal model that induces gut dysbiosis in offspring, leading to reduced CNS inflammation by directly affecting autoreactive CD4 T cell functions. Cohousing and faecal microbiota transfer experiments confirmed that PS-induced dysbiosis is involved in decreased CNS inflammation. Metabolite analysis revealed increased isolithocholic acid (IsoLCA) under PS conditions, suggesting its role in impaired CD4 T cell functions.
This project aims to validate IsoLCA's immune-regulatory role in CNS autoimmunity by evaluating its impact on experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced by MOG35-55 immunization. We will administer oral IsoLCA emulsion to C57BL/6 mice daily to assess its preventive and therapeutic effects. Additionally, we will examine IsoLCA's role in T cell function using in vitro and in vivo models. We will examine, at the single-cell level, the gene expression program of T cells and the epigenetic modifications impacted by SP using RNA-Seq and ATAC-Seq. Candidate molecules will then be tested to assess their ability to control CD4 T cell functions using knock-down or overexpression experiments. To extend our findings to humans, we will analyse IsoLCA's impact on MS CD4 T cell function and quantify secondary bile acids, particularly IsoLCA, in MS patient faeces. Correlations with clinical and biological markers, including MRI findings and neurofilament-light levels, will be investigated to assess links between these metabolites and disease severity.
Our project aims to investigate the implication of IsoLCA in CNS inflammation susceptibility and uncover novel molecular mechanisms by which the gut microbiota modulates immune responses. This could significantly advance our understanding of immune responses in CNS inflammation and aid in developing therapeutic strategies for immune-mediated disorders like MS
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université de Toulouse

151 BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies

- Titulaire d'un Master 2, le/la candidat(e) devra être autonome et rigoureus(e). Une bonne connaissance en immunologie et une expérience en manipulation animale seraient un atout. - Maitrise d'Anglais, niveau intermédiaire - Autonomie expérimentale et maitrise de recherches bibliographiques.
- Holders of a Master's degree (Master 2), the candidate must be autonomous and rigorous. - A solid background in immunology and experience in animal handling would be an asset. - Intermediate proficiency in English. - Experimental autonomy and proficiency in conducting literature research.