Étude chez le rongeur d’un nouveau mécanisme de signalisation synaptique impliquant APP et H₂O₂

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par des défauts de mémoire. La MA est liée à l’accumulation de peptides amyloïdes-b (Ab), dérivés de la protéine transmembranaire Amyloid-beta Precursor Protein (APP). L'origine de la MA reste énigmatique et, plus particulièrement, les mécanismes par lesquels Ab affecte la plasticité synaptique font encore l'objet d'intenses débats.

Nous avons récemment dévoilé un mécanisme de plasticité neuronale essentiel à la formation de la mémoire à long terme chez la drosophile. Ce mécanisme, qui est à la base de notre projet, implique la synthèse locale d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) bénéfiques par le biais d’interactions astrocytes-neurones. Nous avons montré qu’APP joue un rôle central dans cette cascade de signalisation H₂O₂ des astrocytes aux neurones (ANHOS, en anglais) via son domaine extracellulaire de liaison au cuivre E2. À l’inverse, Ab inhibe l’ANHOS en interagissant le récepteur a-7 de l’acétylcholine (AChRa7), exprimé dans les astrocytes.

Notre découverte ouvre la possibilité intrigante que, chez l’homme, la MA puisse être initialement liée à un déficit en ROS bénéfiques, le stress oxydatif observé dans la MA étant un effet secondaire. Les objectifs du projet de thèse seront de définir le rôle joué par ce nouveau mécanisme dans le cerveau de mammifère (la souris).  Il sera divisé en 3 axes principaux :

1) Évaluer le rôle de la synthèse locale de ROS dans la plasticité synaptique et la mémoire, en supprimant sélectivement des protéines impliquées dans cette synthèse et en combinant des analyses électrophysiologiques et comportementales.

2) Tester la relation acétylcholine et ROS dans les neurones hippocampiques, en activant chimiogénétiquement les afférences cholinergiques et en réalisant une imagerie in vivo des niveaux de ROS.

3) Examiner comment Aβ perturbe le mécanisme ANHOS, en se concentrant sur son interaction avec les récepteurs nAChRα7 et son impact sur la fonction synaptique dans des modèles murins sensibilisés.

Ce projet apportera un éclairage totalement nouveau sur la fonction physiologique de la protéine APP dans les interactions neurone-glie et sur les défauts synaptiques induits par Aβ dans la maladie d'Alzheimer.

Références :

1. Rabah Y, Berwick JP, Sagar N, Pasquer L, Plaçais PY, Preat T. Astrocyte-to-neuron H2O2 signalling supports long-term memory formation in Drosophila and is impaired in an Alzheimer's disease model. Nat Metab. 2025 Feb;7(2):321-335. doi: 10.1038/s42255-024-01189-3.

2. Dunot J, et al. (2024) APP Fragment Controls Both Ionotropic and Non-Ionotropic Signaling of NMDA Receptors. Neuron. 2024 Aug 21;112(16):2708-2720.e9. doi: 10.1016/j.neuron.2024.05.027.

Co-tutelle (supervision) entre l'IPMC et l'ESPCI.

- Superviseur principal: Dr Hélène Marie, Université Côte d'Azur, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), Valbonne, France 

https://www.ipmc.cnrs.fr/en/team/physiopathologie-des-circuits-neuronaux-et-du-comportement 

Co-superviseur: Dr Thomas Preat, École supérieure de physique et de chimie industrielles de la ville de Paris (ESPCI), Paris, France 

https://www.bio.espci.fr/-Thomas-Preat-Pierre-Yves-Placais-Energy-Memory 

L'étudiant sera principalement basé à l'IPMC et ne sera inscrit qu'à l'école doctorale de l'Université Côte d'Azur.

Etudiant(e) motivé(e). Expérience théorique et pratique en neurobiologie, manipulation de souris, analyses ex-vivo et in vivo.  L'obtention du certificat de formation pour l'experimentation animale est un plus.