Développement collaboratif d’un ciment osseux dans la lutte contre les ostéosarcomes

Contexte

Les ostéosarcomes représentent 5% des cancers de l’enfant et de l’adolescent avec 1500 à 2000 nouveaux cas par an en France. La chirurgie repose sur l’exérèse du résidu tumoral après chimiothérapie d’induction. Il n’y a à l’heure actuelle aucun matériau de comblement osseux spécifique ni de traitement ciblé local du sarcome. Le fait de conférer des propriétés anticancéreuses au biomatériau de comblement osseux lui-même permettrait d’envisager des réductions possibles de doses d’agent (chimio)thérapeutique tout en améliorant sa biodisponibilité et limiter les effets secondaires rencontrés lors des traitements par voies systémiques, et pourrait limiter le risque de récidive local estimé à ce jour à 10% à 5 ans ¹.

Une preuve de concept a déjà été publiée par le CIRIMAT concernant des ciments osseux chargés en agent anticancéreux². Lors des tests in-vivo, réalisés sur des fémurs de rats présentant un modèle d’ostéosarcome invasif, les chercheurs ont constaté que le ciment semblait réduire la formation de métastases liées à l’ostéosarcome. Toutefois, la formulation testée s’est avérée présenter des limites (délitement partiel lors de la mise en place) et une délivrance rapide et non optimale. Néanmoins, l’aspect novateur de l’approche a été démontré, et les pistes d’amélioration ont été identifiées.

Présentation du sujet

Ce présent projet de thèse vise donc la poursuite de ce sujet pour développer un ciment adapté à la lutte contre les ostéosarcomes. Il s’inscrit dans une nouvelle collaboration entre deux laboratoires toulousains : le CIRIMAT et le LERASS. Cette approche innovante vise à analyser les interactions entre patients, soignants et chercheurs pour aboutir à un cahier des charges adapté au développement d’un biomatériau dans le traitement des ostéosarcomes répondant aux besoins spécifiques des malades en s’appuyant sur une meilleure connaissance des attentes et pratiques des différents acteurs (chirurgiens, association de patients). La thèse au CIRIMAT comportera 2 parties :

(i) le développement de la formulation du ciment osseux en s’appuyant sur les travaux précédemment menés au CIRIMAT³ : les temps de prise, la réaction de transformation (DRX, spectroscopie FTIR, MEB…), les propriétés mécaniques (tests de compression) … seront optimisés par l’étude de l’influence de divers paramètres (rapport poudre/liquide, granulométrie des poudres, composition des phases solide/liquide …). Une attention particulière sera portée sur le contrôle de l’injectabilité du ciment en site osseux, sa stabilité après stérilisation et/ou stockage ainsi que son architecture poreuse qui influence l’adhérence cellulaire et la vascularisation et la biorésorbabilité de l’implant in vivo et ainsi la repousse osseuse ; plusieurs voies d’élaboration de structure 3D seront envisagées (agents porogènes, émulsions …). Des tests d’adhésion/prolifération de cellules ostéoblastes (responsables de la formation de l’os) seront menés afin d’évaluer l’impact sur la minéralisation en collaboration avec un prestataire.

(ii) l’étude de la cinétique d’adsorption/relargage de principes actifs tels que des agents antidouleurs ou anticancéreux (molécules modèles) en fonction des besoins identifiés. Diverses méthodes d’adsorption seront proposées (utilisation de charges ou d’additifs dans la phase liquide ou solide) en fonction de la cinétique de délivrance visée par le cahier des charges. Des tests cellulaires permettront l’évaluation de l’efficacité in-vitro des ciments (cytotoxicité sur des lignées cellulaires tumorales SaOS2) en collaboration avec un prestataire.

Références

1. Ottaviani, G. and N. Jaffe, The epidemiology of osteosarcoma. Pediatric and adolescent osteosarcoma, 2010: p. 3-13.

2. Martinez, T., et al., Toward a doxorubicin-loaded bioinspired bone cement for the localized treatment of osteosarcoma. Future Oncology, 2021(0).

3. Martinez, T., et al., α-tricalcium phosphate synthesis from amorphous calcium phosphate: structural characterization and hydraulic reactivity. Journal of Materials Science, 2021: p. 1-15.

Cette thèse se déroulera à Toulouse au sein du laboratoire CIRMAT (Centre Inter-universitaire de Recherche et d'Ingénierie des Matériaux) dans l’équipe « Phosphates Pharmacotechnie et Biomatériaux » (PPB), L’équipe PPB du CIRIMAT regroupe physico-chimistes et pharmaciens galénistes autour de thèmes pluridisciplinaires. L’activité de recherche est centrée sur la synthèse, la mise en forme, la caractérisation (chimique, physique, thermodynamique...) et la réactivité de matériaux inorganiques, organiques ou composites, pour divers types d’applications dont bio-médicales.

Etudiant(e) en formation Master et/ou Ingénieur dans le domaine de la chimie des matériaux, avec un intérêt pour le domaine des biomatériaux pour la santé. Des connaissances et compétences en chimie du solide, synthèse/élaboration de matériaux en solution ainsi qu’en analyses et caractérisation physico-chimiques sont nécessaires. Goût pour aborder un sujet de recherche expérimental et pluri- et interdisciplinaire.