Synthèse et caractérisation d'hémiindigoïdes : photoswitchs en milieu aqueux et inhibiteurs isomère-dépendant d'acétylcholinestérase

Cette thèse s'inscrit dans le cadre du projet HELIOPHORE, un programme collaboratif national soutenu par le PEPR LUMA, et impliquant quatre laboratoires présentant des expertises complémentaires, de la chimie théorique à la biologie animale. Ce projet vise à appliquer des composés photoswitchs de type hémiindigoïdes à la photopharmacologie (1) en déchiffrant les propriétés de photoswitching des systèmes hémiindigoïdes dans l’eau et les milieux physiologiques à l’aide de séries systématiques de molécules étudiées d’un point de vue expérimental et théorique, comblant ainsi une lacune dans les études existantes, (2) en concevant des inhibiteurs hémiindigoïdes de l’acétylcholinestérase (AChE), une enzyme impliquée dans la maladie d’Alzheimer (MA), avec une activité dépendante de l’isomère, en s’appuyant sur un prototype préliminaire très encourageant, et (3) en traduisant le potentiel in vitro en résultats in vivo par le biais d’une série progressive de tests impliquant des milieux biologiques complexes, des cellules humaines, des larves de poisson-zèbre et des souris transgéniques modèles de la MA, en mettant constamment l’accent sur les différences d’activité entre les systèmes irradiés et non-irradiés.

Le.la doctorant.e sera le.la principal.e contributeur.rice du projet pour les apsects de synthèse chimique et de caractérisation photophysique, et travaillera au sein de deux laboratoires voisins de l'Université Grenoble Alpes, le DPM et le DCM. Le role de la personne recrutée sera (1) de concevoir et synthétiser des séries successives de composés en mobilisant des voies de synthèse hétérocyclique déjà partiellement développées au laboratoire (DPM) ; (2) d'étudier les propriétés photochromiques de ces composés dans différents solvants, en particulier par la mesure de paramètres clés tels que les états photostationaires, les stabilités thermiques et les rendements quantiques d'isomérisation (DPM et DCM) ; (3) de réaliser les premières étapes des évaluations biochimiques par la détermination de l'activité isomère-spécifique des composés sur AChE humaine et des cibles connexes, dans le but de proposer un go-no go efficace pour les tests ultérieurs, in vitro, in vivo et précliniques, réalisés par des partenaires biologistes (DPM).

Le Département de Pharmacochimie Moléculaire (DPM) et le Département de Chimie Moléculaire (DCM) sont deux laboratoires voisins du site chimie de l'Université Grenoble Alpes, qui entretiennent depuis plusieurs années de nombreuses collaborations scientifiques. Les deux unités font partie de l'Institut de Chimie Moléculaire de Grenoble (ICMG) qui permet l'accès à plusieurs plateformes techniques et équipements, incluant la RMN, la spectrométrie de masse, la cristallographie ou l'étude des interactions.

Le.la candidat.e doit posséder un diplôme de Master en Chimie, préférentiellement en chimie organique ou chimie du vivant, et disposer d'une solide expérience en laboratoire de synthèse organique. Forte motivation, ouverture d'esprit, capacité de prendre des initiatives et de travailler en autonomie, et volonté d'apprendre au-delà de la discipline de départ sont des prérequis importants pour cette thèse qui se situe à l'interface entre la chimie organique, la chimie photophysique et la biochimie. Une connaissance des techniques spectroscopiques et photochimiques serait appréciée mais ne constitute pas un élément obligatoire.