Synthèse d’analogues fluorés de l’angiotensine II comme ligands biaisés contraints à visée cardioprotectrice

Contexte :
Les maladies cardiovasculaires, l'une des principales causes de mortalité dans le monde, sont étroitement liées à l'hypertension, un facteur de risque majeur associé au système rénine-angiotensine (SRA) et à son principal effecteur, l'angiotensine II (Ang II). Ce peptide octapeptidique agit sur un récepteur couplé aux protéines G, l’AT1R, déclenchant des effets délétères via le recrutement de la protéine Gq. Cependant, certains analogues de l’Ang II, appelés ligands biaisés, peuvent recruter sélectivement la bêta-arrestine2, induisant ainsi des effets cardioprotecteurs. Le développement de tels analogues biaisés constitue une stratégie prometteuse pour les thérapies antihypertensives. Des études récentes ont souligné l’importance de la région C-terminale de l’Ang II — en particulier sa taille et sa flexibilité — dans la signalisation biaisée. Nous avons précédemment montré que les groupes fluoroalkyles influencent significativement la structure des peptides et leurs propriétés physico-chimiques. Sur cette base, nous visons à introduire des acides aminés trifluoro- et difluorométhylés (Tfm et Dfm) dans des analogues de l’Ang II afin d’obtenir des ligands biaisés bêta-arrestine2 plus stables et plus efficaces. Ces analogues seront évalués par nos collaborateurs pour leur sélectivité fonctionnelle et par des études de docking dans le site de liaison du récepteur.

Description du poste :
Dans ce projet interdisciplinaire et stimulant, le doctorant sera chargé de la synthèse d’acides aminés fluorés contraints (dérivés de la phénylalanine et de la proline, en variant le groupe fluoroalkyle et sa position) et de leur incorporation dans la séquence peptidique de l’Ang II. Des résultats préliminaires ont permis de définir les conditions de synthèse pour accéder à des analogues cycliques trifluorométhylés, et le laboratoire dispose d’une solide expertise dans la manipulation d’acides aminés fluorés dans le cadre de synthèses peptidiques complexes. Le doctorant évoluera dans un environnement dynamique et collaboratif, au sein d’une jeune équipe spécialisée en synthèse d’acides aminés et de peptides, conception de peptides bioactifs, analyse structurale, évaluation biologique (avec une éventuelle mobilité à l’Inserm, Toulouse), et modélisation moléculaire. Basé au laboratoire BioCIS, le doctorant interagira étroitement avec les collaborateurs et contribuera activement à l’avancement du projet.

Depuis le 1er janvier 2020, l’Equipe Chimie Biologique de CY Cergy Paris Université a intégré L’UMR CNRS BioCIS (Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse) de la faculté de pharmacie de l’Université Paris Saclay.
L’équipe Chimie Biologique est située sur le site universitaire de CY Cergy Paris Université de Neuville/Oise. L’équipe regroupe des chercheurs sur la thématique générale de la chimie orientée vers les sciences de la vie. Elle étudie la synthèse, la caractérisation et l’évaluation de biomolécules, ainsi que la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse.
Nous sommes spécialisés dans la chimie des acides aminés modifiés et des peptides notamment fluorés, des glycosides, glycopeptides, pour des applications dans le domaine de la chimie biologique et de la chimie médicinale.
Les compétences des membres de l'équipe comprennent entre autres la chimie des composés organofluorés et des glycosides, la chimie organométallique, la synthèse asymétrique, la synthèse sur surface solide des peptides, les analyses structurales et biophysiques. 

Le/la candidat(e) devra être hautement motivé(e) pour travailler à l’interface entre la chimie et la biologie. Un Master en chimie (ou diplôme équivalent) est requis, avec de solides connaissances théoriques et pratiques en synthèse organique et en caractérisation de composés organiques. Une expérience préalable en chimie du fluor et/ou en chimie des peptides sera considérée comme un atout, de même qu’un bon niveau en anglais.