Synthèse bio-inspirée de C-Galactofuranosides par ingénierie de la poche catalytique de glycosidases

Le galactofuranose (Galf) est l'un des hexofuranoses les plus abondants identifiés à ce jour et a été trouvé dans le glycocalyx de certains micro-organismes, souvent pathogènes comme Leishmania, Trypanosoma ou Mycobacteria, ainsi que dans certains champignons, algues ou organismes symbiotiques comme les lichens^1,2. Comme le squelette du Galf est complètement xénobiotique chez les mammifères, il constitue une cible intéressante en tant que nouveau pharmacophore. Ainsi, différentes familles de dérivés O- et S-galactofuranosides d’alkyle ont montré de bonne inhibition de la croissance de souche de mycobacterie ou de leishmanie avec une concentration minimale inhibitrice de l’ordre du micromolaire^3,4. Cependant, l’utilisation de tels glycosides est limitée de par leur forte sensibilité à l’hydrolyse. Le passage d’une liaison O-glycosidique à une liaison C-glycosidique permet de limiter cette hydrolyse et les C-galactofuranoses présentent ainsi un potentiel thérapeutique indéniable. La synthèse organique de ces molécules nécessitent néanmoins l’utilisation de métaux de transition souvent toxiques, coûteux, difficiles à éliminer et qui ont un impact environnemental négatif.

Dance ce contexte, le projet de thèse proposé consistera au développement d’une alternative plus respectueuse de l’environnement basée sur des réactions se déroulant dans des conditions douces en milieu aqueux. Le principe du projet repose en particulier sur la création de novo d'une nouvelle activité enzymatique, à savoir la C-glycoligation, grâce au remodelage du sous-site +1 d'une glycosidase. Plus précisément, nous allons adapter la poche catalytique d'une arabinofuranosidase en y incorporant un acide aminé non canonique apportant une nouvelle réactivité afin d'obtenir des C‑hexofuranosides d’alkyle d’intérêt. Durant la thèse, le.la doctorant.e produira et purifiera les enzymes mutées contenant différents acides aminés non canoniques à des positions déterminées préalablement par bioinformatique. Il. Elle testera ensuite les enzymes pour leur capacité à former des C-hexofuranosides d’alkyle.

L’unité en Sciences Biologiques et Biotechnologies (US2B) est un laboratoire académique développant des recherches fondamentales en biochimie et biologie.  

Par des approches in-vitro, in-vivo et in-silico, le laboratoire conduit des recherches centrées sur les thèmes de la régulation des fonctions des protéines et la biorégulation des activités biologiques. En particulier, les recherches visent à répondre à des problématiques fondamentales et appliquées dans les domaines de la biologie structurale (compréhension de la relation séquence-structure-fonction), du génie moléculaire, des glycosciences, du contrôle de l’intégrité des génomes, des régulations épigénétiques de l’expression des génomes (de la chromatine à la traduction), des interactions biologiques (microalgue-bactéries, plante-bactéries, plante-plante etc) et de l’adaptation biologique à l’environnement.

L’unité est sous la tutelle de l’INSB du CNRS et de Nantes Université

Un master ou un diplôme d'ingénieur en biotechnologie, biochimie, biologie moléculaire ou chimie-biologie, et un intérêt pour la chimie organique et la bio-informatique. Intérêt pour la recherche interdisciplinaire. Capacité à travailler en équipe. La maîtrise de l'anglais parlé et écrit serait très appréciée.