Développement d’outils moléculaires photosensibles dans le visible afin d’améliorer la pharmacocinétique de molécules phosphorées dans une stratégie prodrogue

Le stage sera réalisé au sein du laboratoire CB3S "Chimie Bioorganique, Biophysique et Biomatériaux pour la Santé" (UMR CNRS 7244) de l’Université Sorbonne Paris Nord (USPN) sur le site de Bobigny (https://www.univ-spn.fr/). Un des domaines de recherche du laboratoire qui sera développé ici porte sur la synthèse de nouvelles molécules phosphorées fluorescentes à visée thérapeutique et l'évaluation de leur activité biologique.

De nombreuses drogues phosphorées ont une pharmacocinétique défavorable en raison de la présence de charges négatives et de leur caractère hydrophile. Ces caractéristiques empêchent le passage nécessaire de certaines barrières biologiques (tube digestif, foie, intestin…) et donc l’absorption de la molécule par l’organisme. Afin de lui permettre d’atteindre sa cible via la circulation sanguine, une stratégie consiste alors à modifier la structure de la drogue afin de la rendre plus lipophile et non ionisée. La molécule sous une forme temporairement masquée est une prodrogue qui doit également présenter une résistance vis à vis des enzymes du foie et de l’estomac notamment, et des pH des différents compartiments du système digestif.

            Le groupe ChemPhosBio du laboratoire CB3S travaille sur la modification chimique de molécules phosphorées à visée thérapeutique dans une approche prodrogue. Nous avons récemment synthétisé de nouvelles prodrogues photosensibles dans le proche UV. Notre concept a pu être validé avec la restauration contrôlée à 365 nm de l’activité biologique d’hydroxyméthylènebisphosphonates in vitro sur différents modèles de cellules tumorales. Cependant, en raison de la très faible pénétration de ce type de rayonnement à travers l’épiderme, l’activation de ces prodrogues in vivo nécessiterait l’utilisation d’un dispositif médical qui devrait être implanté par chirurgie au plus près de la tumeur. Pour contourner ce problème, nous avons envisagé de changer la nature de la prodrogue qui serait sensible à des irradiations dans le visible maintenant. En effet, il a été montré que la profondeur de pénétration d’un rayonnement augmentait avec des longueurs d’onde plus élevées. Ainsi, un rayonnement lumineux de longueur d’onde comprise entre 700 et 800 nm permet de traverser jusqu’à 3 à 4 cm de tissus. Des travaux très récents ont montré que l’utilisation de molécules fluorophores photosensibles de type xanthénium (appelées photocages) permettait la libération contrôlée d’agents thérapeutiques dans la cellule dans le visible et le proche infrarouge (JACS 2023, 145, 4026). Nous nous sommes inspirés de ces groupements afin de développer des outils moléculaires permettant d’obtenir des prodrogues de molécules phosphorées comportant un phosphonoester. Cette stratégie présente l’avantage d’augmenter la lipophilie de ces molécules donc d’améliorer leur biodisponibilité. D’autre part, la fluorescence de ces nouveaux dérivés permettra de suivre la localisation des prodrogues à l’intérieur de la cellule avant irradiation. Nous pourrons vérifier la libération de la drogue à l’intérieur de la cellule grâce à la fluorescence du motif clivé après photoactivation. Un premier fluorophore xanthénium « jaune » a été synthétisé et couplé à un motif phosphonate. Plusieurs études spectroscopiques de fluorescence ont été réalisées sur ce dérivé au sein de notre laboratoire. Nous proposons, au cours de ce stage, d’élargir la stratégie de synthèse de ce motif fluorophore à une autre famille de xanthénium et de coupler ces motifs aux molécules phosphorées de type phosphonate et bisphosphonate. La cinétique de clivage des prodrogues obtenues sera suivie en HPLC mais également en imagerie par fluorescence. Leurs activités cytotoxiques seront évaluées in vitro sur différentes lignées de cellules cancéreuses.

Etudiant(e) ayant de bonnes connaissances théoriques en chimie organique et une expérience pratique en synthèse et analyse organique (RMN notamment). Des connaissances en biologie seront un plus.