Nouvelles Méthodologies pour Combattre la Résistance bactérienne

Le laboratoire CHROME est un jeune laboratoire qui a été créé le 01 janvier 2015. C’est un laboratoire qui développe une recherche pluridisciplinaire et transdisciplinaire impliquant des scientifiques de toutes disciplines (biologie, chimie, géochimie, psychologie, histoire, droit, économie) autour d’une part la caractérisation, la détection et l'évaluation des risques et d’autre part leur gestion.

Le stage se déroulera sur le site Hoche de l'université de Nîmes (Place G. Doumergue, 30000 Nîmes).

Les AB ont révolutionné la médecine, transformant des infections autrefois mortelles en maladies sans complications. La résistance aux AB se produit lorsque les bactéries évoluent pour s'adapter aux AB, entrainant une inefficacité des médicaments et des infections persistantes avec une augmentation du risque de maladies graves et de transmission.^1,2 Malheureusement, la mauvaise et excessive utilisation des AB par l'homme et les animaux accélèrent le développement et la propagation de l'antibiorésistance, d'autant que très peu de nouveaux AB sont découverts actuellement. La résolution du problème de la résistance aux AB promet d'être l'un des plus grands défis sociétaux du 21^ème siècle. L'OMS a identifié la résistance aux antimicrobiens comme l'une des plus grandes menaces pour la santé humaine et a adopté un plan d'action mondial.³ Les superbactéries multirésistantes aux AB du groupe ESKAPE (E. faecium, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacter) sont des agents pathogènes extrêmement problématiques causant un grave fardeau sanitaire dans le milieu hospitalier.⁴ Des études ont montré que, d'ici les prochaines décennies, plus de 10 millions de personnes mourront en raison du manque d'options de traitement contre les micro-organismes résistants.^5,6 Après administration, les AB non métabolisés et leurs métabolites actifs peuvent être excrétés par l'animal ou l'homme par l'urine et les fèces. Par conséquent, la plupart des AB sont répandus dans divers environnements.^7-10 Même des traces d'AB induisent le développement de résistances antibactériennes en exerçant une pression sélective sur les bactéries de l'environnement.¹¹ Cela contribue à la propagation mondiale des gènes de résistance aux AB, souvent portés par des éléments transposables de type plasmides, et constitue finalement une menace majeure pour la santé et la sécurité des organismes aquatiques et terrestres, y compris les êtres humains. Nous avons besoin d'une sélectivité globale envers les souches bactériennes responsables des maladies humaines sans perturber les populations de microorganismes présentes dans les stations d'épuration. Ces observations soulignent donc le besoin urgent de nouveaux agents antibactériens à haute biodégradabilité environnementale. Les enzymes bactériennes que sont l’ADN gyrase et la topoisomérase IV sont des cibles validées pour le développement de nouveaux agents antibactériens. Ce sont des enzymes hétérotétramériques qui catalysent les changements dans la topologie de l'ADN pendant la réplication, la recombinaison et la transcription de l'ADN. Ces enzymes sont les cibles thérapeutiques des fluoroquinolones utilisés en médecine humaine. Cependant, la résistance aux fluoroquinolones à large spectre augmente rapidement et des effets secondaires graves sont observés conduisant l’agence européenne du médicament à recommander en 2018 de restreindre, voire de suspendre, l'utilisation de certaines fluoroquinolones. Les composés hétérocycliques contenant des atomes d'oxygène/soufre/azote ont suscité un grand intérêt en raison de leur applicabilité courante. Ils jouent un rôle essentiel dans les systèmes biologiques en tant qu'agents thérapeutiques et sont présentes dans certains composés naturels. Parmi ces composés hétérocycliques, les thiophènes occupent une place particulière, en raison de leur accessibilité synthétique et de leurs propriétés pharmacologiques, dont, par exemple, des activités antibactériennes, antifongiques et antitumorales. Les composés furaniques, obtenus à partir de sources synthétiques ou naturelles, ont suscité beaucoup d'intérêt, en raison du large éventail d'applications pharmaceutiques, y compris des activités antimicrobiennes démontrées. Enfin, les thiazoles ont suscité un intérêt continu en raison de leurs nombreuses propriétés biologiques, telles que anti-inflammatoires et antibactériennes.

Encouragés par ces activités biologiques, et dans la continuité de nos récents travaux publiés sur les molécules antibactériennes biodégradables,¹² nous proposons de développer une série de molécules hétérocycliques/aromatiques inhibitrices de l’ADN gyrase bactérienne à activité antibactérienne et biodégradables dans l’environnement.

¹ Economou et al. 2015 Infect. Drug Resist. 8, 49.

² Bush 2004 Clin. Microbiol. Infect. 10 S4, 10.

³ WHO 2017 https://www.who.int/publications/i/item/WHO-EMP-IAU-2017.12.

⁴ Wang et al. 2018 Eur. J. Med. Chem. 156, 580.

⁵ O’Neill 2016 Tackling Drug-Resistance Infection Globally: Final Report and Recommendation.

⁶ de Kraker et al. 2016 PLoS Med. 13, e1002184.

⁷ Sarmah et al. 2006 Chemosphere 65, 725.

⁸ Javid et al. 2016 J. Environ. Health Sci. Eng. 14, 4.

⁹ Kümmerer 2009 Chemosphere 75, 417.

¹⁰ Rodríguez-Rojas et al. 2013 Int. J. Med. Microbiol. 303, 293.

¹¹ Tan et al. 2015 Environ. Sci.: Water Res. Technol. 1, 264.

¹² Rosales et al. 2022 Environ. Chem. Lett. 2020, 40 (4) : 1440-1495.

Profil désiré : Nous cherchons un/une stagiaire M2 possédant de solides bases en chimie organique (M1 chimie organique/médicinale), avec des notions en biologie qui serait un plus.  

Documents à fournir : Notes de licence 3 et Master 1, CV (cursus, détail des compétences théoriques et pratiques en synthèse organique), une lettre de motivation, un ou plusieurs référents dans le domaine de la chimie organique à envoyer au Dr. Zohra Benfodda (MCF, Unîmes).

Le stage pourra débuter début octobre ou plus tard en fonction des candidatures reçues.